SREBF1与核心转录因子之间的相互作用与协同调控鳞状细胞癌中的脂质代谢和促肿瘤通路

鳞状细胞癌（SCC）是常见的人类癌症组织学类型之一。SCC细胞的转录失调由肿瘤蛋白p63（TP63）——一种核心转录因子（TF）和已被广泛研究的SCC特异性癌基因——所编排。在本研究中，对SCC患者样本的基因集富集分析（GSEA）以及体外功能缺失实验均确立脂肪酸代谢为TP63下游的关键通路。进一步研究鉴定固醇调节元件结合转录因子1（SREBF1）为连接TP63与脂肪酸代谢的中心介导因子，其调控脂肪酸、鞘脂（SL）和甘油磷脂（GPL）的生物合成，这由基于液相色谱串联质谱（LC-MS/MS）的脂质组学所揭示。此外，研究鉴定了一个由SREBF1/TP63/Kruppel样因子5（KLF5）组成的反馈共调控环路，其促进三种TFs在SCC中的过表达。在SREBF1下游，研究阐明了一种非经典、SCC特异性的功能：SREBF1与TP63/KLF5协同调控SCC表观基因组中数百个顺式调控元件，这些元件共同汇聚于激活促癌通路。事实上，SREBF1对SCC的活力和迁移至关重要，其过表达与SCC患者的不良生存相关。综上，这些数据揭示了癌症中转录失调的机制，鉴定了脂质代谢的特定表观遗传调控因子，并发现SREBF1作为SCC的潜在治疗靶点和预后标志物。