在嗜酸性食管炎中，有助于稳态和更新的CD73+上皮祖细胞被耗竭

背景与目的 尽管基底细胞增生是嗜酸性食管炎（EoE）的组织学标志，但关于EoE炎症环境中上皮更新和分化的能力知之甚少。在小鼠食管上皮中，存在以CD73（5'-核苷酸外切酶）和CD104（整合素β4）同时表达为特征的自更新、缓慢增殖的基底干细胞样细胞。在此，我们研究了人类食管上皮基底群体中的CD73+CD104+细胞，并阐明了这些细胞在EoE上皮中的生物学意义。 方法 我们对来自EoE和非EoE患者的食管活检样本进行了流式细胞术，以确定上皮中CD73+CD104+细胞的数量。模拟EoE环境，我们用白细胞介素（IL）4和IL13刺激患者来源的原代和永生化细胞系来源的食管类器官，并通过流式细胞术、免疫组织化学和定量逆转录聚合酶链反应进行分析。我们对IL13刺激下的原代类器官进行了单细胞RNA测序，并评估了CD73+CD104+群体。我们使用荧光激活细胞分选来纯化CD73+CD104+和CD73-CD104+群体，并将这些群体接种在类器官培养中以评估类器官形成率和类器官大小。我们使用RNA干扰在食管类器官中敲低CD73，以评估类器官形成率和大小。我们通过RNA干扰、STAT6抑制剂AS1517499以及质子泵抑制剂奥美拉唑评估了信号转导和转录激活因子6（STAT6）信号传导抑制的效果。 结果 EoE患者显示上皮CD73+CD104+细胞含量减少。IL4和IL13刺激在三维类器官中耗竭了这一群体，并伴有基底细胞增生的重现，这一点通过类器官的单细胞RNA测序得到证实，表明CD73+CD104+细胞耗竭。与CD73-CD104+群体相比，CD73+CD104+群体具有增强的类器官形成能力。同样，CD73的敲低导致类器官形成率降低。STAT6的遗传和药理学抑制阻止了辅助性T细胞2型细胞因子诱导的CD73+CD104+细胞耗竭。最后，奥美拉唑治疗阻止了IL4和IL13对CD73+CD104+群体的影响。 结论 本研究探讨了CD73+CD104+细胞在EoE背景下上皮更新和稳态中的作用。在EoE环境中，辅助性T细胞2型细胞因子对CD73+CD104+自我更新群体的耗竭可能持续上皮损伤。未来针对EoE上皮修复的疗法可能会减少对免疫调节和类固醇治疗的需求。