人源ALS/FTD大脑类器官切片培养物展现独特的早期星形胶质细胞病理和可靶向的神经元病变

肌萎缩侧索硬化症与额颞叶痴呆重叠症（ALS/FTD）是一种致命且目前无法治愈的疾病，其特征为快速认知衰退和瘫痪。阐明初始细胞病理是开发治疗靶点的关键，但获取症状前患者的样本并不可行。本研究报道了一种源自人诱导多能干细胞（iPSCs）的大脑类器官切片模型，该模型重现了成熟的皮质结构，并展现出C9ORF72 ALS/FTD的早期分子病理特征。通过单细胞RNA测序与生物学检测相结合，我们揭示了星形胶质细胞和神经元中独特的转录、蛋白质稳态及DNA修复紊乱。研究发现星形胶质细胞自噬信号蛋白P62水平升高，而深层神经元则积累二肽重复蛋白poly(GA)、出现DNA损伤并发生核固缩，这些病理现象可通过GSK2606414药物干预得到缓解。因此，患者特异性iPSC来源的皮质类器官切片培养体系可作为研究临床前ALS/FTD机制及探索新型治疗策略的可复现转化平台。