Krüppel样因子15/白细胞介素11轴介导的血管外膜重塑依赖于血管紧张素II诱导的高血压中细胞外信号调节激酶1和2的激活

背景：外膜重塑是高血压的病理标志，可导致靶器官损伤。激活的外膜成纤维细胞在此过程中成为关键调控因子，但其具体机制尚不明确。 方法与结果：通过血管紧张素II（Ang II）输注建立IL-11敲除小鼠和野生型小鼠的高血压相关血管重塑模型。Ang II刺激下，IL-11 mRNA和蛋白表达增加，尤其在外膜区域显著。与野生型小鼠相比，Ang II处理的IL-11敲除小鼠血管肥大、外膜纤维化、巨噬细胞浸润及炎症因子表达均得到改善。重组小鼠IL-11则加剧了Ang II输注野生型小鼠的外膜纤维化。值得注意的是，Ang II输注7天后，IL-11中和抗体能减轻外膜纤维化、巨噬细胞浸润和炎症因子表达。机制上，在原代培养的外膜成纤维细胞中，Krüppel样因子15负向调控Ang II诱导的IL-11表达。Ang II可增加细胞外信号调节激酶1和2的活化（尤其在外膜中），并引起外膜成纤维细胞中细胞外信号调节激酶1和2的双相激活：快速早期激活通过降低Krüppel样因子15表达促进IL-11生成，进而诱导第二次细胞外信号调节激酶1和2激活，最终导致转录后促纤维化基因表达。 结论：这些结果表明，在Ang II诱导的高血压中，细胞外信号调节激酶1和2激活对Krüppel样因子15介导的外膜成纤维细胞IL-11表达至关重要，从而促进外膜重塑。因此，靶向Krüppel样因子15/IL-11轴可能成为血管疾病的新治疗策略。