Krüppel样因子15/白细胞介素11轴介导的外膜重塑依赖于血管紧张素II诱导的高血压中细胞外信号调节激酶1和2的激活

背景：外膜重塑是高血压的病理标志，导致靶器官损伤。激活的外膜成纤维细胞被认为是这一过程中的关键调节因子，但确切机制仍不清楚。方法与结果：将白细胞介素11（IL-11）基因敲除小鼠和野生型小鼠进行血管紧张素II（Ang II）输注，以建立高血压相关血管重塑模型。在Ang II刺激下，IL-11 mRNA和蛋白表达增加，尤其是在外膜中。与野生型小鼠相比，经Ang II处理的IL-11基因敲除小鼠血管肥大、外膜纤维化、巨噬细胞浸润和炎症因子表达均有所改善。重组小鼠IL-11加重了Ang II输注的野生型小鼠的外膜纤维化。有趣的是，IL-11中和抗体在Ang II输注7天后减弱了外膜纤维化、巨噬细胞浸润和炎症因子的表达。机制上，在原代培养的外膜成纤维细胞中，Krüppel样因子15负性调节Ang II诱导的IL-11表达。Ang II增加了细胞外信号调节激酶1和2的激活（尤其在外膜中），并引起外膜成纤维细胞中细胞外信号调节激酶1和2的双相激活。快速早期激活通过降低Krüppel样因子15表达增加IL-11产生，进而诱导第二次细胞外信号调节激酶1和2激活，导致转录后促纤维化基因表达。结论：这些结果表明，细胞外信号调节激酶1和2的激活对于Krüppel样因子15介导的IL-11在外膜成纤维细胞中的表达以促进Ang II诱导的高血压中的外膜重塑至关重要。因此，靶向Krüppel样因子15/IL-11轴可能作为血管疾病的新治疗策略。