GCH1通过代谢重编程和IDO1上调在三阴性乳腺癌中诱导免疫抑制

目的 调节性T细胞（Tregs）大量浸润三阴性乳腺癌（TNBC），其积累受癌细胞代谢重编程的影响。在本研究中，我们试图鉴定与TNBC中Tregs浸润相关的癌细胞内在代谢调节因子。 实验设计 使用来自我们研究所的RNA测序数据（n=360）和分子分类学国际联盟TNBC队列（n=320），我们计算了每个样本中Tregs的丰度，并评估了基因表达水平与Tregs浸润之间的相关性。然后，我们进行了体内和体外实验以验证这种相关性并探索其潜在机制。 结果 我们发现GTP环化水解酶1（GCH1）的表达与Tregs浸润呈正相关，且GCH1高表达与TNBC中总生存期缩短相关。体内和体外实验表明，GCH1增加了Tregs浸润，减少了凋亡，并升高了程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）阳性比例。代谢组学分析表明，GCH1过表达重编程了色氨酸代谢，导致细胞质中L-5-羟色氨酸（5-HTP）积累，同时上清液中犬尿氨酸积累和色氨酸减少。随后，由5-HTP激活的芳香烃受体结合到吲哚胺2,3-双加氧酶1（IDO1）的启动子上，从而增强了IDO1的转录。此外，2,4-二氨基-6-羟基嘧啶（DAHP）对GCH1的抑制降低了IDO1的表达，减弱了肿瘤生长，并增强了肿瘤对PD-1阻断免疫疗法的反应。 结论 肿瘤细胞内在的GCH1通过代谢重编程和IDO1上调在TNBC中诱导免疫抑制。DAHP抑制GCH1可作为TNBC的一种潜在免疫代谢策略。 关键词：免疫疗法；乳腺肿瘤；吲哚胺吡咯2,3-双加氧酶；淋巴细胞；肿瘤浸润