槲皮素减轻母体呼吸道病毒引起的胎儿神经免疫失调

背景：孕期母体呼吸道病毒感染在流行病学上与子代神经发育障碍风险增加相关，但破坏胎儿神经免疫稳态的因果免疫机制尚不清楚。方法：通过胚胎第9.5天鼻内接种亚致死剂量H1N1（PR8）建立小鼠妊娠流感模型。母体免疫调节采用自然杀伤（NK）细胞清除和母体NK细胞颗粒酶B（Gzmb）基因缺失，以及在特定妊娠窗口给予槲皮素。胎儿神经免疫结局通过免疫染色和胎儿脑屏障区域巨噬细胞活化的定量分析评估，辅以胎儿脑CD11b⁺髓系群体的单细胞RNA测序。子代行为表型在成年期评估，并进行蜕膜转录组分析以表征母胎界面变化。同时，体外用干扰素-β刺激人蜕膜NK细胞，加或不加槲皮素，以检查保守的免疫调节效应。结果：母体H1N1感染诱导强烈的母体肺部炎症，并伴有胎儿神经免疫失调，表现为胎儿脉络丛和脑膜中Iba1⁺CD68⁺巨噬细胞积累增加。清除母体NK细胞显著改善这些胎儿神经免疫异常，提示母体NK细胞是关键介质。槲皮素治疗减轻胎儿神经炎症并改善子代自闭症样行为。单细胞转录组分析显示，槲皮素逆转干扰素刺激基因程序并减弱感染诱导的促炎胎儿巨噬细胞亚群扩增。机制上，槲皮素减少NK来源的颗粒酶B，同时增强蜕膜Serpina3n和更广泛的妊娠支持性分子程序，并减轻感染相关的胎儿生长受限。结论：这些发现确定母体NK细胞来源的颗粒酶B是呼吸道病毒诱导胎儿神经免疫紊乱的核心驱动因素，并支持槲皮素作为能够减轻母体免疫失调和胎儿神经炎症的双重作用免疫调节候选物。