UV诱导皮肤癌变中克隆动力学的体内追踪揭示肿瘤起源于Goliath进化支

尽管癌症的遗传范式很强大，但仍不完整。例如，高突变负荷在稳态稳定的上皮中很常见，但仅存在驱动突变并不会导致癌症。在这里，我们揭示了有助于癌变生态进化动力学的其他因素。使用UV驱动的鳞状细胞癌模型，通过体内连续3D重建超过25,000个荧光标记的角质形成细胞进化支（表达单一荧光团并通过血缘相关的细胞），从起始到出现追踪了癌变动力学。虽然中位数和平均进化支大小（8–16个细胞）随UV暴露差异不大，但UV暴露导致大的goliath进化支（>约4.2×10^6 μm^3；>500个细胞）。值得注意的是，goliath形成先于已建立的驱动突变的获得，并且只有一部分goliath表现出更大的突变负荷和密集的细胞聚集（微团块）。在肉眼正常外观的皮肤中随机选择21个goliath进化支每周追踪，其中2个发展为可见病变，而德雷克方程的改编将此事件发生的概率置于小于10^-6。基于受照射皮肤的单细胞RNA测序的最早分子特征反映了表皮去分化和免疫抑制。总体而言，本研究记录了由于UV暴露引起的进化支分布变化导致的皮肤癌起始，通过goliath进化支发展为宏观病变。这些数据突出了这些转变与已知驱动突变和转录组变化的关系，为为什么癌症相对于存在的体细胞嵌合程度而言是罕见的提供了可能的解释。