乳房植入物相关间变性大细胞淋巴瘤是一种异质性T细胞疾病，具有活跃的促肿瘤交互对话和免疫抑制

Breast implant associated anaplastic large cell lymphoma is a heterogeneous T cell disease with active pro-tumour cross-talk and immune suppression

作者信息C D'Souza, Niko Thio, Ruiqing Zhu, Harini DeSilva, Maria Mempin, Luciano Martelotto, Timothy Semple, Ella Thompson, Stephen Lade, Mark Magnusson, Nicholas Houseman, Simon Overstall, Heather Thorne, Anand Deva, Carrie van der Weyden, Piers Blombery, H Miles Prince, Paul J Neeson

PMID42533032

期刊Leukemia

发布时间2026-10

DOI10.1038/s41375-026-03049-3

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实验完整度

高

纳入患者血清肿样本，结合单细胞RNA测序、CITE-seq、TCR测序、流式与质谱流式、细胞因子检测及组织空间分析

主要模型

BIA-ALCL患者血清肿细胞良性血清肿细胞 BIA-ALCL与皮肤ALCL的FFPE组织样本患者来源血清肿内源性免疫细胞

重点核对

BIA-ALCL患者n=21与良性血清肿n=10的血清肿样本分组单细胞RNA测序：BIA-ALCL n=7、良性n=4，共测序76,894个细胞，其中肿瘤细胞37,476个血清肿细胞因子检测：TNF、IL-13、IL-10、sPDL1、IL-8、IFNγ、IL-18等，采用Wilcoxon符号秩检验组织RNA测序：BIA-ALCL n=11与皮肤ALCL n=6比较；侵袭性与非侵袭性BIA-ALCL比较多重免疫组化空间分析：侵袭性n=4，非侵袭性n=4或n=5

摘要

乳房植入物相关间变性大细胞淋巴瘤（BIA-ALCL）是一种发生于使用纹理面乳房植入物女性的罕见T细胞淋巴瘤。目前对其起源细胞（COO）以及肿瘤免疫微环境（TIME）是否对BIA-ALCL存活至关重要知之甚少。单细胞RNA测序显示BIA-ALCL细胞具有异质性，每位患者具有独特的基因谱以及特征性基因BATF3、SERPINS、TNFSFR8和IL2RA。其起源细胞是通过重排的TCR和基因表达鉴定出的CD4+或CD8+记忆T细胞。BIA-ALCL的TIME包括不同的髓系细胞簇、树突状细胞（DC）和单核细胞，这些细胞可能支持淋巴瘤细胞。BIA-ALCL血清肿中细胞因子IL-13、IL-10、TNF和分泌型PDL1升高，提示存在免疫抑制性TIME。相互作用组分析揭示了淋巴瘤细胞之间由IL-13、IL-10和TNF成员主导的复杂网络。内源性CD8+ T细胞表现出比良性血清肿更高的检查点表达。BIA-ALCL与内源性T细胞之间不存在克隆关系。组织原型和基因表达分析显示，侵袭性疾病中存在T细胞排斥和免疫抑制性TIME。总之，BIA-ALCL细胞具有多样性，不同分期间的TIME显著不同。TIME向活化/耗竭T细胞提供免疫抑制信号，并提供促进BIA-ALCL增殖的稳态信号。这些新发现可能为晚期疾病患者提供新的治疗靶点。

患者样本采集与处理

获取BIA-ALCL与良性血清肿样本用于后续多组学分析

收集接受包膜切除术患者的血清肿液体，包括BIA-ALCL和良性样本；血清肿经100 μm滤网过滤，400 g 4℃离心5分钟，上清于-80℃冻存，细胞沉淀冻存于冻存液

血清肿细胞单细胞多组学分析

解析BIA-ALCL肿瘤细胞异质性、起源细胞及免疫微环境组成

对活分选血清肿细胞进行CITE-seq表面蛋白、scRNA-seq基因表达和TCR测序，进行无监督聚类和注释

肿瘤细胞基因表达与起源分析

比较患者间肿瘤细胞基因表达差异并推断起源细胞

对每例患者肿瘤细胞进行差异表达基因分析，并与内源性CD4+和CD8+ T细胞比较；与蕈样肉芽肿、Sezary综合征及正常CD4+ T细胞进行ontogeny分析和GSEA

内源性免疫细胞与T细胞耗竭分析

表征BIA-ALCL血清肿内源性免疫细胞亚群及活化/耗竭状态

对内源性免疫细胞进行无监督聚类和UMAP可视化，分析T细胞亚群、免疫检查点基因表达及耗竭特征评分；对共享细胞簇进行pseudobulk差异表达和GSEA

细胞-细胞相互作用组分析

揭示BIA-ALCL微环境中肿瘤与免疫细胞之间的配体-受体相互作用

使用CellphoneDB和CellChat进行基于细胞的相互作用组分析，比较良性血清肿与BIA-ALCL血清肿，并将相互作用分为BIA-ALCL主导、共有及良性主导三类

血清肿细胞因子和趋化因子检测

评估BIA-ALCL血清肿的免疫抑制性微环境

对BIA-ALCL和良性血清肿液体中的细胞因子（IL-13、sPD-L1、TNF、IL-10、IL-8、IFNγ、IL-18等）进行定量分析

T细胞克隆性分析

判断BIA-ALCL细胞与内源性T细胞是否存在克隆关系

使用单细胞TCRseq（αβ TCR）和TCRVβ深度测序分析良性与BIA-ALCL血清肿中T细胞克隆型丰度、克隆扩增及T细胞簇间共享

组织水平基因表达与空间分析

研究侵袭性与非侵袭性BIA-ALCL的组织TIME及与皮肤ALCL的差异

对BIA-ALCL和皮肤ALCL FFPE组织进行RNA测序和多重免疫组化（7-plex）空间分析，比较侵袭性与非侵袭性疾病的基因表达、细胞密度和组织原型

实验环节	名称	品牌	货号
血清肿细胞处理	胎牛血清	--	--
二甲基亚砜	--	--

实验环节

名称

品牌

货号

血清肿细胞处理

胎牛血清

二甲基亚砜

环节	核对要点
患者样本采集与分组	BIA-ALCL与良性血清肿样本量、样本来源及采集方式（包膜切除术或无菌抽吸）阅读提示：Materials and methods 的 Patient specimens 小节及 Table S1
单细胞多组学分析	BIA-ALCL n=7与良性 n=4的分组、活分选细胞策略、测序细胞总数及聚类注释依据阅读提示：Results 第一小节及 Fig. 2 图注、Table S2、Fig. S3A
血清肿细胞因子检测	检测的细胞因子种类、样本量（良性n=10、ALCL n=21）、统计方法及显著性阈值阅读提示：Fig. 5D 图注及 Fig. S9
组织RNA测序与空间分析	BIA-ALCL n=11与皮肤ALCL n=6的分组、侵袭性与非侵袭性分组标准、空间分析样本量及panel 阅读提示：Fig. 6、Fig. 7 图注及 Supplementary Fig. S11
T细胞克隆性分析	单细胞TCRseq和TCRVβ深度测序的样本范围及克隆共享判定方法阅读提示：Results 中克隆性分析小节及 Fig. S10

环节

核对要点

患者样本采集与分组

BIA-ALCL与良性血清肿样本量、样本来源及采集方式（包膜切除术或无菌抽吸）

阅读提示：Materials and methods 的 Patient specimens 小节及 Table S1

单细胞多组学分析

BIA-ALCL n=7与良性 n=4的分组、活分选细胞策略、测序细胞总数及聚类注释依据

阅读提示：Results 第一小节及 Fig. 2 图注、Table S2、Fig. S3A

血清肿细胞因子检测

检测的细胞因子种类、样本量（良性n=10、ALCL n=21）、统计方法及显著性阈值

阅读提示：Fig. 5D 图注及 Fig. S9

组织RNA测序与空间分析

BIA-ALCL n=11与皮肤ALCL n=6的分组、侵袭性与非侵袭性分组标准、空间分析样本量及panel

阅读提示：Fig. 6、Fig. 7 图注及 Supplementary Fig. S11

T细胞克隆性分析

单细胞TCRseq和TCRVβ深度测序的样本范围及克隆共享判定方法

阅读提示：Results 中克隆性分析小节及 Fig. S10

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