Bcl-xL通过不依赖凋亡的Wnt/β-catenin激活和PPARγ抑制促进胃肿瘤发生

背景与目的：Wnt–β-catenin和Yes相关蛋白通路协同驱动胃肠道肿瘤进展。BCL2L1是Yes相关蛋白的靶基因，编码抗凋亡异构体B细胞淋巴瘤–超大蛋白（Bcl-xL），其在多种癌症中高表达，但在胃癌中的作用尚不清楚。方法：我们构建了Mist1-CreERT; Apcflox/flox和bcl-xlflox/flox小鼠，以研究有或无B细胞淋巴瘤–超大蛋白情况下的胃肿瘤发生。使用胃类器官和异种移植瘤评估增殖和下游信号，并在人胃癌组织和数据库中验证发现。结果：在Apc缺陷肿瘤、类器官和异种移植瘤中，敲除B细胞淋巴瘤–超大蛋白显著减少肿瘤生长和增殖。核β-catenin和Wnt靶基因表达减弱，部分通过解除对Hnf4a和Pparg的抑制，表明B细胞淋巴瘤–超大蛋白促进Wnt信号。同时，Hnf4a和Pparg的下调有助于抑制多条代谢通路。在人胃癌中，高BCL2L1表达与Wnt靶基因升高和不良预后相关，而PPARG表达与BCL2L1呈负相关并与良好结局相关。流行病学分析提示，吡格列酮（一种过氧化物酶体增殖物激活受体γ激动剂）降低糖尿病患者胃癌发生率。结论：B细胞淋巴瘤–超大蛋白通过双重机制——增强Wnt信号和抑制过氧化物酶体增殖物激活受体γ——促进胃肿瘤发生，并强调B细胞淋巴瘤–超大蛋白是潜在治疗靶点，同时提示过氧化物酶体增殖物激活受体γ激活可能具有保护作用。