高脂饮食重塑质膜刚性以增强小鼠结肠细胞干性

背景与目的：肥胖和高脂饮食是结直肠癌的既定危险因素。然而，将膳食脂质暴露与肠道干细胞失调联系起来的细胞机制仍未完全明确。因此，我们研究了高脂饮食是否扰乱质膜稳态以增强小鼠结肠细胞干性。方法：将小鼠置于慢性12周高脂饮食或对照（低脂饮食）喂养方案，或短期1周高脂饮食暴露。此外，检查了遗传性肥胖瘦素受体缺陷（db/db）与（db/+）野生型小鼠。分别利用Filipin III和Di-4-ANEPPDHQ染料定量结肠隐窝和富含亮氨酸重复序列的G蛋白偶联受体5+肠干细胞中的膜游离胆固醇和刚性。通过超分辨率显微镜评估表皮生长因子受体和低密度脂蛋白受体相关蛋白6的膜受体纳米簇集。还通过免疫染色、流式细胞术和离体类器官实验评估了β-catenin激活、干细胞频率、增殖和类器官形成效率。结果：小鼠慢性高脂饮食喂养增加了结肠干细胞中的膜游离胆固醇含量和刚性，并增强了表皮生长因子受体和低密度脂蛋白受体相关蛋白6受体纳米簇集。这种质膜稳态的改变导致β-catenin过度激活和肠干细胞生态位的扩大（例如，干细胞增殖和类器官形成效率）。值得注意的是，db/db小鼠中遗传诱导的肥胖并未重现高脂饮食的膜表型，突显了饮食特异性效应。结论：总之，这些发现将质膜重塑确定为一种先前未被认识的机制，将膳食脂质与异常的肠干细胞稳态和结直肠癌风险联系起来。