代谢竞争驱动的glpX缺陷工程沙门氏菌通过葡萄糖剥夺和STING激活在膀胱癌中发挥抗肿瘤免疫作用

背景：细菌介导的癌症治疗因其低成本、可扩展性和持续疗效而成为一种有前景的方法。尽管细菌免疫调节已被广泛研究，但细菌代谢竞争（尤其是对葡萄糖的竞争）在肿瘤抑制中的作用仍不清楚。我们旨在研究工程化沙门氏菌菌株如何利用代谢竞争触发抗肿瘤免疫并改善膀胱癌模型中的治疗效果。方法：利用遗传筛选，我们构建了一株糖异生缺陷的沙门氏菌菌株，即敲除glpX基因的AISIH菌株（GLA1），其葡萄糖摄取增强。通过体外和体内实验评估肿瘤细胞葡萄糖剥夺、线粒体应激、胞质线粒体DNA（mtDNA）释放以及cGAS/STING通路的激活。通过敲除glpX基因从AISIH菌株构建了工程菌株GLA2，并进一步改造使其在群体感应控制下局部递送抗肿瘤坏死因子-α（TNF-α）纳米抗体。在皮下和原位膀胱癌模型中评估疗效，并分析肿瘤浸润免疫细胞、树突状细胞（DC）成熟和T细胞 priming。结果：GLA1竞争性耗竭膀胱肿瘤微环境中的葡萄糖，诱导能量应激、线粒体损伤和mtDNA释放，从而非经典地激活STING通路。这促进了I型干扰素产生、DC成熟和抗肿瘤免疫应答。然而，TNF-α介导的血管异常限制了疗效。GLA2通过局部递送抗TNF-α使肿瘤血管正常化，增强营养竞争和免疫激活。两种菌株均显著抑制肿瘤生长，其中GLA2因代谢和免疫重编程的协同作用而显示出更优疗效。结论：本研究证明细菌对葡萄糖的竞争是膀胱癌抗肿瘤活性的关键机制，将代谢应激与STING依赖性免疫激活联系起来。将增强葡萄糖摄取与局部血管正常化相结合的工程化沙门氏菌菌株为膀胱癌提供了稳健的平台。这些发现突显了一种将微生物代谢工程与免疫调节相结合的新策略，为肿瘤学中的精准细菌治疗提供了基础。