DrugMatrix数据矩阵构建
将DrugMatrix数据组织为行（终点）和列（处理组）的矩阵，用于缺失值预测。
将组织病理学、临床化学、血液学和基因表达数据整理为矩阵格式，矩阵约193,000行和3,000列，每列代表一个化学-剂量-持续时间处理组，每个终点取3只动物的平均值。基因表达数据记录为log10处理组/对照组比值，分为5个类别。
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ToxCompl补全DrugMatrix毒理基因组学数据库：一个用于毒理学假设生成的一体化资源
ToxCompl Completion of the DrugMatrix Toxicogenomics Database: An Integrated Resource for Toxicological Hypothesis Generation
实验完整度
中基于DrugMatrix大鼠体内数据计算预测缺失值，并通过连接性分析、通路富集、转录生物标志物和顶端终点等多项验证，但无湿实验验证。
主要模型
DrugMatrix大鼠短期体内暴露研究数据（含肝脏、肾脏、心脏、骨骼肌、脾脏、骨髓、肠道和脑8种组织） GE Healthcare CodeLink UniSet Rat I (RU1) 微阵列平台 Affymetrix GeneChip Rat Genome 230 2.0 (RG230) 微阵列平台
重点核对
ToxCompl设置：潜在秩r=300，epochs=300，学习率0.001，Adam默认优化器，早停标准为验证集10个epoch无改善，batch size=128，贝叶斯优化迭代50次，随机种子42 贝叶斯优化得到的最佳采样比例：类别-2、-1、0、1、2分别为4.32%、10.68%、67.10%、12.90%、5.00% 数据划分：90%训练、5%验证、5%测试，按化学-剂量-持续时间条件整体划分，不跨集合拆分 连接性分析：使用RG230预测数据中前500个差异表达基因，通过Illumina Correlation Engine与TG-GATES等独立数据集比较，采用Running Fisher检验 通路分析：使用Enrichr对至少1.5倍上/下调基因进行KEGG通路富集
摘要
DrugMatrix数据库包含来自600多种化学物质的短期体内研究的系统生成的毒理基因组学数据。然而，由于缺乏实验测量，大多数潜在终点缺失。因此，我们利用矩阵分解和机器学习方法预测缺失值，包括2个表达平台上8种组织的基因表达，以及配对的临床化学、血液学和组织病理学数据。我们提出了ToxCompl方法，该方法将贝叶斯优化引导的系统混合采样与低秩矩阵分解相结合来预测缺失值。从机器学习、生物学和毒理学角度对ToxCompl预测数据进行的深入验证表明，预测的差异基因表达与预期结果高度一致。这包括检查预测基因表达响应的连接模式、表征差异表达基因集的分子通路水平响应、评估已知的组织毒性转录生物标志物，以及表征预测的顶端终点。例如，我们使用转录生物标志物Havcr1识别了肾脏毒物。所有测量和预测的DrugMatrix数据（即基因表达、临床化学、血液学和组织病理学）均向公众开放（https://rstudio.niehs.nih.gov/toxcompl/）。值得注意的是，细微效应的预测临床化学和组织病理学预测是我们将继续改进的2个领域。ToxCompl方法的主要优势在于，在无需获取额外实验数据的情况下，它极大地将毒理基因组学景观扩展到许多数据匮乏的组织，从而使研究人员能够就文献中代表性不足的组织中的效应提出机制假设。
实验结论
提炼研究问题、关键发现与证据，快速把握文章的核心贡献。
- 研究问题
- 能否利用矩阵分解和机器学习方法预测DrugMatrix数据库中缺失的毒理基因组学数据（包括基因表达、临床化学、血液学和组织病理学），从而扩展毒理基因组学景观并生成毒理学假设？
- 核心机制
- ToxCompl方法通过贝叶斯优化引导的混合过采样和欠采样，结合低秩矩阵分解（Funk-SVD），从已测量的数据中学习潜在因子，预测缺失的毒理基因组学终点。
- 主要证据
- 对预测数据进行的连接性分析显示，5种参考化学物质中4种在预测和测量数据间具有强连接性；fenofibrate跨组织通路分析显示肾、心、肝等数据丰富组织的PPARα相关通路显著富集；测量的vs预测的前10 KEGG通路重叠率为30%-70%，而随机基因列表仅为0%-24%；预测的转录生物标志物（如肾脏Havcr1、骨髓Cdkn1a等）与预期一致；1-萘基异氰酸酯暴露的临床化学预测在17/19个终点上与测量结果一致。
- 研究意义
- ToxCompl方法纯计算，无需额外动物实验，可扩展毒理基因组学景观到数据匮乏的组织，帮助研究人员提出机制假设，改进对组织间药物反应关系的理解，识别跨组织药理特征，并构建预测基因响应的机器学习模型。
研究路径
按研究推进顺序梳理实验设计、验证步骤与关键观察。
低秩矩阵补全
利用Funk-SVD对观察到的条目进行矩阵分解，预测缺失条目。
将观察到的条目矩阵M（n1个探针×n2个处理）分解为P和Q的乘积，P和Q均映射到相同的r维潜在空间。P和Q随机初始化，然后使用随机优化（随机梯度下降和Adam）从观察到的条目中学习。
混合采样保留稀有信号
解决数据极度不平衡问题，更好地预测和保留稀有类别（差异表达基因）。
采用混合采样方法，对多数类别进行欠采样，同时过采样少数类别，采样比例通过贝叶斯优化调整以最大化Mean F1并保持低MAE。使用贝叶斯优化（高斯过程代理模型，Matérn核ν=2.5，期望改进采集函数）搜索每个类别的采样比例。
利用类别数据预测连续值
使用优化后的混合采样方法，基于类别数据对连续数据进行采样，预测连续值。
创建包含每个数据样本的类别值和连续值的组合数据集。使用类别值在矩阵补全应用于训练连续数据样本时对分布进行采样，采用贝叶斯优化确定过采样和欠采样设置以生成预测。
预测数据的生物学和毒理学验证
评估预测数据是否反映预期的生物学和毒理学变化。
采用多种生物学解释技术评估预测数据：连接性分析、通路分析（fenofibrate跨组织、前10 KEGG通路测量vs预测比较）、转录生物标志物分析、预测顶端终点表征。重点评估没有对应测量数据的组织预测，以消除信息泄露。
研究方法
按研究目的归类文中使用的方法，便于定位所需技术。
数据分析与可视化
产品清单
| 实验环节 | 名称 | 品牌 | 货号 |
|---|---|---|---|
| 基因表达测量 | GE Healthcare CodeLink UniSet Rat I (RU1) 微阵列 | GE Healthcare | GPL5425 |
| Affymetrix GeneChip Rat Genome 230 2.0 (RG230) 微阵列 | Affymetrix | GPL1355 |
关键环节
汇总复现实验时建议重点确认的条件及原文阅读提示。
| 环节 | 核对要点 |
|---|---|
| 矩阵补全模型训练 | 训练/验证/测试划分比例（90%:5%:5%）、潜在秩r=300、epochs=300、学习率0.001、优化器Adam、batch size=128、早停标准（验证集10个epoch无改善）、随机种子42 阅读提示：参见Materials and Methods中'Completion of the matrix'小节及'Leveraging category data to predict the continuous DrugMatrix'小节 |
| 贝叶斯优化混合采样 | 贝叶斯优化迭代次数50、采集函数EI、代理模型（高斯过程、Matérn核ν=2.5）、最终采样比例（类别-2:4.32%，-1:10.68%，0:67.10%，1:12.90%，2:5.00%）、Mean F1=0.5122、MAE=0.0916 阅读提示：参见Materials and Methods中'Data sampling approach for preserving rare signals'小节及 Supplemental Methods中'Bayesian optimization for finding the optimal distribution'小节 |
| 连接性分析 | 参考化学物质（beta-naphthoflavone、primidone、clofibrate、beta-estradiol 3-benzoate、N-nitrosodiethylamine）、剂量和持续时间、前500个差异表达基因、Illumina Correlation Engine、Running Fisher检验、TG-GATES外部数据集 阅读提示：参见Results中'Connectivity analysis'小节及Table 1 |
| 通路分析 | 化学物质（fenofibrate 430 mg/kg 5d（肝、骨骼肌为3d））、基因上/下调阈值（≥1.5倍）、KEGG/Bioplanet/Reactome/GO通路数据库、Enrichr工具、调整P值<0.05为显著性 阅读提示：参见Results中'Pathway analysis—fenofibrate across all tissues'和'Pathway analysis—top 10 pathways measured vs. predicted across different tissues'小节及Table 2、Table 3 |
| 转录生物标志物验证 | 组织（骨髓、脑、心、肠、肾、肝、脾、骨骼肌）、生物标志物（Cdkn1a、Spp1、Myh7、Lcn2、Havcr1、Gpnmb、Arrdc2）、平台（RU1/RG230）、阈值定义 阅读提示：参见Results中'Transcriptional biomarkers of tissue toxicity'各小节 |