脊椎动物胰腺肿瘤发生过程中转录细胞状态的进化保守表观遗传调控

背景与目的：尽管大多数人类胰腺癌被归类为胰腺导管腺癌，但肿瘤由多种去分化肿瘤细胞状态组成，这些状态与同样复杂的微环境动态相互作用，因此有必要在体内了解正常上皮身份在肿瘤发生过程中是如何被（去）调控的。方法：在此，我们整合了小鼠和人类胰腺导管腺癌的数据，以及一种独特的斑马鱼胰腺癌模型，以阐明在胰腺肿瘤发生过程中调节去分化的进化保守机制。结果：对在双转基因 ptf1a:Gal4-VP16; UAS:mKO2-KRASG12D 成年斑马鱼中发展的异质性肿瘤进行组织学和单细胞转录谱分析，揭示了具有腺泡特征的祖细胞样细胞、具有导管特征的祖细胞样细胞和未分化祖细胞样细胞的混合群体，为探究控制肿瘤性胰腺细胞分化的特定转录和表观遗传修饰因子提供了机会。在一组染色质修饰因子和染色质阅读器中筛选这些不同细胞簇中的差异表达，发现 hdac9b 在富集导管特征的祖细胞样细胞中上调。RNA 速率轨迹支持这些表达 hdac9b 的祖细胞样细胞起源于腺泡细胞。用 IIA 类组蛋白去乙酰化酶抑制剂 TMP195 处理鱼，证实了组蛋白去乙酰化酶活性在调节肿瘤细胞分化中的功能作用，即通过抑制导管样和祖细胞状态以及相关的腺泡基因表达再激活。在自体小鼠肿瘤中的跨物种分析证实了 Hdac9 在胰腺肿瘤发生中的早期、进化保守作用，标志着以上皮分化丧失和基底亚型身份为特征的肿瘤细胞亚群。在人类胰腺癌中，较高的 HDAC9 表达与低分化肿瘤组织学显著相关，并预测经典亚型富集的胰腺导管腺癌患者的总生存期较短。结论：这些发现表明 HDAC9 和 IIA 类组蛋白去乙酰化酶在脊椎动物胰腺肿瘤发生中具有高度保守的作用，并可能为重新激活（正常腺泡-上皮）分化程序以拦截和治疗胰腺导管腺癌提供新策略。