ATG16L1调控急性药物性肝损伤中腹腔巨噬细胞的修复功能

背景与目的：急性药物性肝损伤（DILI）是急性肝功能障碍甚至肝衰竭的主要原因。据报道，腹腔巨噬细胞会侵入受损肝脏以进行组织修复。本研究旨在探讨自噬相关16样1基因（ATG16L1）在对乙酰氨基酚（APAP）所致DILI中调控腹腔巨噬细胞修复功能的作用。 方法：将髓系ATG16L1敲除（KO）、过表达（KI）或野生型（WT）小鼠以单次腹腔注射APAP（300 mg/kg）进行攻击。通过腹腔注射或清除腹腔巨噬细胞进行体内分析。采用原代肝细胞与腹腔巨噬细胞共培养进行体外分析。 结果：腹腔巨噬细胞能够响应DILI迅速侵入肝脏。腹腔巨噬细胞注射促进了DILI后炎症消退和肝脏修复，而清除腹腔巨噬细胞则损害了这些过程。DILI触发了肝内积聚的腹腔巨噬细胞中ATG16L1的表达。有趣的是，与WT或KI腹腔巨噬细胞相比，KO腹腔巨噬细胞通过Schlafen家族成员5（SLFN5）-CD44信号通路表现出增强的肝内迁移能力，导致输注KO腹腔巨噬细胞的小鼠在DILI后早期24小时损伤较轻。此外，ATG16L1介导的自噬通过调控活性氧（ROS）-Mer酪氨酸激酶（MerTK）信号促进腹腔巨噬细胞的吞噬作用和修复表型。而且，腹腔巨噬细胞ATG16L1依赖白细胞介素（IL）-10–C-X-C基序趋化因子受体2（CXCR2）轴促进肝细胞增殖。 结论：ATG16L1激活通过自噬-ROS-MerTK信号增强腹腔巨噬细胞吞噬作用和修复表型，并在DILI期间促进IL-10-CXCR2依赖的肝细胞增殖。腹腔巨噬细胞ATG16L1可能是DILI的新型治疗靶点。