L-苏糖酸通过调控CCL3-CCR5信号通路抑制病理性视网膜新生血管

目的：基于糖尿病视网膜病变患者血清和玻璃体的整合代谢组学数据，本研究旨在阐明L-苏糖酸（L-ThA）对视网膜新生血管的抑制作用及其潜在机制。方法：通过跨组织代谢组学分析，鉴定两种生物体液中一致改变的代谢物。随后通过质谱分析和疾病风险评估筛选与增殖性糖尿病视网膜病变（PDR）进展呈负相关的候选代谢物。为验证这些代谢物对视网膜新生血管的抑制作用，采用氧诱导视网膜病变（OIR）小鼠模型，通过玻璃体腔注射递送化合物。利用转录组测序、免疫印迹、共培养实验及其他补充分子技术进一步阐明这些代谢物的下游信号机制。结果：对PDR患者血清和玻璃体差异代谢物的交集分析显示，L-ThA在两种生物体液中均显著下调。L-ThA水平的降低与疾病进展相关。在OIR小鼠模型中，玻璃体腔注射L-ThA显著将视网膜新生血管面积从12.34%减少至1.67%，表现出接近抗血管内皮生长因子疗法的强效抗血管生成作用。转录组和分子分析进一步阐明，L-ThA通过抑制视网膜小胶质细胞/巨噬细胞中C-C基序趋化因子配体3（CCL3）的表达和分泌，从而减少其与血管内皮细胞上CCR5受体的相互作用，抑制视网膜新生血管。结论：跨组织代谢组学揭示L-ThA是PDR中一致下调的代谢物；功能研究表明其通过调控CCL3-CCR5信号通路具有抗血管生成作用，是PDR的潜在生物标志物和治疗靶点。