乙酰转移酶MOF调控腹主动脉瘤巨噬细胞炎症

背景：腹主动脉瘤（AAAs）是一种危及生命的心血管疾病，目前缺乏防止主动脉破裂的疗法。在AAA形成过程中，病理性血管重塑由促炎和抗炎巨噬细胞反应失衡驱动，而调控巨噬细胞介导炎症的机制尚未明确。近期证据提示，组蛋白乙酰转移酶Males absent on the first（MOF）在建立巨噬细胞表型和调节先天免疫反应中可能发挥关键作用。方法：对人AAA和对照组织进行单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析，分析主动脉单核/巨噬细胞中MOF表达及炎症免疫反应。小鼠接受两种鼠AAA模型，即AngII（血管紧张素II）或局部猪胰弹性蛋白酶处理。为研究MOF在AAA发展中的作用，通过给予MG-149或巨噬细胞特异性MOF基因缺陷小鼠（Moff/fLyz2Cre+）进行靶向抑制。最后，通过流式细胞术和染色质免疫沉淀分析人和鼠AAA巨噬细胞的巨噬细胞表型及组蛋白（H）赖氨酸（K）乙酰化（H4K16ac）水平。结果：利用人AAA组织和多种鼠AAA模型的scRNA-seq，我们发现主动脉单核/巨噬细胞中MOF增加，并与炎症转录程序上调相关。机制上，TNF-α信号促进MOF诱导，MOF进而通过增加浸润主动脉巨噬细胞基因启动子上的活化型H4K16ac标记，诱导NF-κB介导的炎症基因转录。在体内，通过髓系特异性基因缺失（Moff/fLyz2Cre+）或药理学抑制MOF通路，在弹性蛋白酶和血管紧张素II诱导的AAA模型中保留了巨噬细胞功能，减少了弹性蛋白断裂，减轻了主动脉炎症，并显著降低了AAA发展。结论：我们的研究提供了重要证据，表明MOF在人和鼠AAA发展过程中调控巨噬细胞表型功能和炎症。靶向MOF通路为预防主动脉壁内病理性巨噬细胞浸润并潜在地限制AAA发展提供了机会。