多功能pH响应性HA-c-FZ1水凝胶为糖尿病皮肤创面提供有前景的治疗策略

背景：糖尿病足溃疡仍是重大临床挑战，由微生物感染、慢性炎症、氧化应激和新生血管化不足的共同作用驱动，这些因素共同破坏组织修复。尽管整合素αvβ3激动剂肽FZ1表现出有前景的促愈合活性，但递送控制有限和功能多样性不足限制了其临床转化。为克服这些限制，开发了一种pH响应性透明质酸（HA）基水凝胶，即透明质酸偶联FZ1肽（HA-c-FZ1），以在单一创面敷料平台内实现智能酸触发肽释放，同时整合抗菌活性、活性氧（ROS）清除和炎症控制，用于糖尿病创面修复。方法：合成了光交联氧化甲基丙烯酰化HA，并通过pH不稳定席夫碱键与FZ1共价连接，制备了三种浓度（2%、3%和4%）的HA-c-FZ1水凝胶。在体外系统评估了HA-c-FZ1水凝胶的形态、溶胀行为、力学性能、肽负载效率、pH响应释放、抗氧化活性、抗菌活性、生物相容性和抗炎效果。随后在感染性全层皮肤创面的糖尿病小鼠模型中，通过创面闭合分析、组织学染色、巨噬细胞极化标志物（诱导型一氧化氮合酶和精氨酸酶）和血管生成标志物（α-平滑肌肌动蛋白和血管内皮生长因子）的免疫荧光检测，以及血流灌注激光散斑成像评估治疗效果。进行转录组分析、RT-qPCR和western blotting以明确HA-c-FZ1介导创面修复的分子机制。结果：HA-c-FZ1水凝胶形成均匀多孔的水凝胶网络，具有可预测的溶胀行为、可调力学性能、高FZ1负载效率，并在酸性条件下加速肽释放。在体外，HA-c-FZ1水凝胶促进角质形成细胞增殖和迁移，减少ROS积累，并抑制金黄色葡萄球菌和大肠杆菌存活。在感染的糖尿病创面中，HA-c-FZ1水凝胶抑制细菌负荷并加速创面闭合，伴随再上皮化、胶原沉积、血管生成和局部血流灌注增强。机制分析表明，HA-c-FZ1水凝胶减弱核因子κB相关炎症信号，促进M2巨噬细胞极化，并激活黏着斑激酶-蛋白激酶B依赖性血管生成反应。结论：HA-c-FZ1作为一种pH响应性水凝胶敷料，将肽递送与抗菌、氧化还原调节、免疫调节和促血管生成功能相结合。这些发现使其成为通过同时应对感染、炎症、氧化应激和血管再生来治疗慢性糖尿病创面修复的疗法。