丙酸促进结直肠癌中CD8+ T细胞浸润并增强免疫治疗疗效

背景：肠道菌群产生的短链脂肪酸（SCFAs）日益被认为是宿主免疫的调节因子，但单个SCFAs在塑造结直肠癌（CRC）肿瘤免疫微环境中的作用仍不明确。本研究旨在探究丙酸在CRC抗肿瘤免疫和免疫治疗反应性中的作用。方法：对CRC患者和健康对照者的外周血和肿瘤组织中的SCFA水平、全身炎症细胞因子水平和免疫细胞亚群进行定量分析。使用同基因微卫星高度不稳定（MSI-H）和微卫星稳定（MSS）小鼠CRC模型评估丙酸单独及联合抗程序性死亡配体1（PD-L1）阻断的治疗效果。通过流式细胞术、免疫组化和单细胞RNA测序评估CD8+ T细胞浸润、活化状态和细胞毒性功能。机制研究包括乙酰化依赖性蛋白修饰分析。进行信号通路的分子分析以描绘丙酸介导免疫调节的调控轴。结果：丙酸水平与全身炎症呈负相关，与肿瘤内CD8+ T细胞浸润呈正相关。补充丙酸可增强CD8+ T细胞细胞毒性，促进CD8+ T细胞肿瘤浸润，并在MSI-H和MSS小鼠模型中抑制肿瘤生长。值得注意的是，丙酸显著增强了PD-L1阻断的疗效，并恢复了原本耐药的MSS肿瘤的免疫治疗敏感性。在机制上，丙酸诱导乙酰辅酶A乙酰转移酶1依赖性的精氨基琥珀酸合成酶1（ASS1）乙酰化和蛋白酶体降解，导致信号转导和转录激活因子1信号通路激活以及T细胞募集趋化因子C-X-C基序趋化因子配体9的上调。在临床样本中，低ASS1表达与高CD8+ T细胞浸润相关。结论：本研究揭示了丙酸在调节CRC肿瘤免疫微环境中的作用，提示丙酸是克服免疫排斥并增强免疫治疗疗效的有前景的策略。