整合血浆蛋白质组网络分析识别可能介导2型糖尿病风险的体力活动相关蛋白模块

背景：中高强度体力活动（MVPA）可降低2型糖尿病（T2D）风险。识别介导这一关联的蛋白模块可能有助于剖析其生物学基础，但目前尚未完全明确。方法：我们研究了28,842名无糖尿病的英国生物银行参与者，具有基线血浆蛋白质组学数据。符合指南的MVPA定义为每周≥600代谢当量-分钟。我们首先评估MVPA与 incident T2D及2910种血浆蛋白的关联，随后对单个蛋白进行中介分析。然后使用多尺度嵌入基因共表达网络分析（MEGENA）识别蛋白共表达模块，检验模块水平与MVPA的关联及对 incident T2D的中介作用。蛋白模块进一步通过模块水平孟德尔随机化、全基因组测序全基因组关联研究、人类胰岛单细胞RNA测序、留一法敏感性分析和通路富集分析进行评估。结果：在中位13.60年（IQR：[12.82, 14.35]）随访期间，1225名参与者发生 incident T2D。符合指南的MVPA与较低的T2D风险及650种循环蛋白相关，其中451种为Bonferroni显著的中介因子。MEGENA分析识别出171个稳健模块，其中67个介导MVPA-T2D关联。基于其显著的介导效应和潜在单个中介因子的富集，选择了代表最细分辨率功能的12个终端模块进行进一步分析。遗传和功能分析突出两个模块：CKB-IGFBP2中心模块与MVPA正相关（β [95% CI] 0.196 [0.168, 0.224]），并与较低的T2D风险遗传相关（OR [95% CI] 0.57 [0.43, 0.77]）。相反，RIDA-PCBD1中心模块与MVPA负相关（−0.134 [−0.162, −0.108]），并与较高的T2D风险遗传相关（1.54 [1.13, 2.09]）。与单个蛋白分析相比，这些模块捕获了独特通路，支持CKB-IGFBP2中心模块和RIDA-PCBD1中心模块分别为抗原呈递富集和补体/凋亡细胞清除富集模块。最后，两个模块的组成基因在胰腺β细胞中富集于T2D相关基因变化，其中抗原呈递富集模块在α、δ和导管细胞中显示额外富集。结论：MVPA可能通过两个协调的血浆蛋白网络而非仅通过单个循环蛋白降低T2D风险。评估协调的蛋白模块可能为理解运动如何预防T2D提供系统级生物学框架。