肺靶向HGF mRNA在实验性肺气肿中恢复肺泡结构

背景：肺气肿是COPD的主要组成部分，以进行性肺泡破坏为特征，缺乏有效的药物治疗。肝细胞生长因子（HGF）具有强大的再生功能，但由于难以实现靶向递送和持续的肺部表达，其治疗潜力尚未实现。方法：我们首先使用人类数据集、肺组织以及弹性蛋白酶诱导和香烟烟雾诱导的小鼠模型评估了HGF表达与肺气肿严重程度之间的关联。我们重新利用临床阶段的SM102脂质纳米颗粒平台在小鼠模型中递送人HGF mRNA，通过气管内滴注在弹性蛋白酶模型中评估治疗效果。在优化雾化后，我们在香烟烟雾模型中评估了疗效。我们通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）研究了潜在机制，并在患者来源的肺类器官中进行了验证。结果：HGF表达在肺气肿谱系中呈现双相模式，在较轻疾病状态中上调，在晚期肺气肿中显著降低。气管内递送HGF mRNA脂质纳米颗粒在弹性蛋白酶模型中恢复了肺功能并减轻了肺泡破坏。雾化递送实现了有效的肺部分布，并在香烟烟雾模型中展示了相当的治疗效果，包括改善肺功能、减少炎症和减少细胞凋亡。scRNA-seq分析检测到在弹性蛋白酶模型和人源类器官中肺泡II型（AT2）细胞增殖和分化增强。结论：本研究为肺气肿的治疗策略提供了概念验证证据。使用临床阶段的脂质纳米颗粒平台，我们证明HGF mRNA疗法通过直接滴注和优化雾化均有效，通过激活AT2细胞中的内源性修复途径促进结构和功能恢复。