缺失液泡膜蛋白1通过调节炎症和肝细胞增殖保护小鼠免受对乙酰氨基酚诱导的肝损伤

对乙酰氨基酚（APAP）过量是严重肝损伤和急性肝衰竭（ALF）的主要原因。肝脏巨噬细胞增多可促进炎症并清除坏死细胞碎片，从而促进APAP诱导肝损伤时的肝脏修复再生状态。液泡膜蛋白1（VMP1）是一种对内体自噬至关重要的内质网跨膜蛋白。肝脏中缺失VMP1会损害自噬。VMP1在APAP诱导肝损伤中的作用尚不清楚。本研究分析了人类APAP ALF RNA测序数据库。肝脏特异性Vmp1敲除（Vmp1LKO）小鼠和匹配的野生型（Vmp1LWT）小鼠被给予500 mg/kg APAP。评估了肝损伤、坏死和其他生化分析。在人类APAP ALF肝脏中发现VMP1和自噬相关基因的mRNA水平升高。APAP处理后，WT小鼠的血清ALT和肝脏坏死增加。APAP处理后，WT小鼠肝脏中LC3B-II和p62增加，但VMP1蛋白减少。与WT同窝小鼠相比，Vmp1LKO小鼠的肝损伤显著减少。两种基因型的基础肝脏CYP2E1和谷胱甘肽（GSH）水平相似，但Vmp1LKO肝脏中存在增加的脂质负载巨噬细胞（泡沫细胞）。有趣的是，Vmp1LKO小鼠肝脏中APAP蛋白加合物形成减少，但两种表型的线粒体损伤相似。在APAP处理的Vmp1LWT肝细胞中观察到过氧亚硝酸盐形成，但在Vmp1LKO小鼠肝脏的泡沫细胞中有限。此外，Vmp1LKO小鼠肝脏中GSH补充和肝再生增强。总之，肝脏VMP1缺失通过补充GSH、调节炎症和增强肝再生来保护小鼠免受APAP诱导的肝损伤。