帕博利珠单抗联合粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子治疗晚期胆道癌的II期试验

目的：免疫检查点抑制剂单药治疗胆道癌的活性有限。粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）是一种多效性免疫细胞生长因子，在黑色素瘤中与伊匹木单抗联合可延长生存期。我们开展了一项单中心II期试验，评估GM-CSF联合帕博利珠单抗在既往接受过化疗但未接受过免疫检查点抑制剂的晚期胆道癌患者中的疗效和安全性。实验设计：帕博利珠单抗200 mg静脉给药，21天为一个周期，同时接受两个周期的GM-CSF 250 μg皮下注射，第1至14天。主要终点为客观缓解率。结果：42例入组患者中，中位年龄61岁，67%为肝内胆管癌，90%为IV期疾病，24%有 underlying viral hepatitis。确认的客观缓解率为12%（95%置信区间：4，26），包括2例完全缓解，26%的患者在6个月时无进展生存持续。治疗耐受良好，治疗相关3-4级事件发生率为7%，治疗相关严重不良事件为10%。肿瘤PD-L1表达见于46%的患者，并与较高的6个月无进展生存率相关。配对肿瘤活检显示，加入GM-CSF后CD8+ T细胞群体和抗原加工通路上调。结论：在帕博利珠单抗基础上加入GM-CSF耐受良好，但未达到预设的疗效缓解率。一部分患者经历了深度缓解和长期疾病稳定。GM-CSF引起了肿瘤免疫微环境的变化，可能指导未来的联合治疗策略。