生育三烯酚代谢物将先天免疫细胞中的脂质介质生成转向炎症消退

恢复持续性炎症中的稳态需要抑制炎症反应并促进消退。目前，尚无临床使用的小分子能够有意实现这两种效果。内源性长链维生素E代谢物（LCMs）在多个位点应对炎症，包括抑制促炎性白三烯生成和细胞因子释放，从而限制炎症。在LCMs中，我们在此鉴定了ω-羧化物和ω-醇类，它们抑制白三烯生物合成，同时增强前列腺素E2和专门促消退介质（特别是保护素或异构体）的生物合成，被认为可促进炎症消退。这些LCMs在活化和非活化的人先天免疫细胞以及自消退腹膜炎小鼠模型中诱导脂质介质类别转换，并抑制铁死亡。脂质介质类别的变化在局部和全身位点之间紧密协调，并遵循不同的动力学。机制上，LCMs诱导多不饱和脂肪酸释放，并将15-脂氧合酶-1（保护素生物合成的关键酶）转位至颗粒状区域，同时还涉及其他机制，部分涉及环氧合酶-2，以增加保护素生成。LCMs还抑制可溶性环氧化物水解酶，减少抗炎性环氧二十碳三烯酸的降解，并增加内源性大麻素和二氢神经酰胺的水平，具有免疫调节和应激保护功能。这些发现提供了对生育三烯酚代谢物免疫调节的见解，并为将脂质介质谱从炎症转向消退提供了有前景的先导结构。