激活血管紧张素转换酶2可减轻胃肠道急性辐射综合征

目的：在辐射大规模伤亡事件中，受照人群将遭受多器官系统的剂量依赖性毒性。尽管已有数种疗法获美国食品药品监督管理局批准用于治疗造血型急性辐射综合征（ARS），但目前尚无获美国食品药品监督管理局批准的针对急性胃肠道（GI）损伤或多器官急性辐射暴露延迟效应（DEARE）的医疗对策。既往数据提示，激活替代性肾素血管紧张素系统（RAS）酶血管紧张素转换酶2（ACE2）具有减轻多器官辐射损伤（包括GI-ARS）的治疗潜力。在此，我们评估了激活ACE2能否减轻啮齿动物模型中的GI-ARS，并保护GI-ARS存活者免受DEARE。方法与材料：在啮齿动物部分身体照射（PBI）模型中，评估了ACE2激活剂二胺氮烯尿酸盐（DIZE）或具有增强催化活性的工程化ACE2蛋白（ACE2 T371L/Y510Ile）治疗后的GI恢复情况。在照射和DIZE治疗后进行单细胞RNA测序，以评估ACE2激活的细胞靶点。在一组ARS存活者中评估了DIZE治疗后对DEARE的减轻作用。结果：辐射导致GI ACE2表达显著缺失，最显著的是在成熟肠上皮细胞群体中。ACE2激活加速了具有高增殖能力和黏膜防御功能的肠道祖细胞的恢复。在13.5 Gy PBI后，与载体对照相比，DIZE提高了雄性大鼠在ARS期间（第0-30天；P = .0008）和DEARE期间（第30-200天；P < .0001）的存活率。在暴露于13.5 Gy PBI的雌性大鼠中，DIZE治疗改善了13.5 Gy PBI后通过ARS和DEARE的全因发病率（P = .0025）。在暴露于12.5 Gy PBI的雄性C57BL/6小鼠中，催化增强型ACE2变体T371L/Y510Ile治疗加速了ACE2表达的恢复，并改善了GI-ARS期间的存活率（P = .038）。结论：激活ACE2可促进GI-ARS期间的GI恢复，并减轻致死性DEARE。总之，这些数据表明GI道内替代性RAS酶ACE2的表达调节辐射反应，且替代性RAS轴可作为医疗对策开发的靶点。