靶向人SNCA 3'UTR的反义寡核苷酸在BAC-hSNCA大鼠脑内的区域解析药效学

背景：α-突触核蛋白积累促进帕金森病（PD）发生，降低α-突触核蛋白表达是一种候选疾病修饰策略。在保留人SNCA基因座调控结构的人源化模型中，靶向人源的反义寡核苷酸（ASO）的全脑药效学特征仍未被完全阐明。方法：在早期阶段（人α-突触核蛋白升高但纹状体多巴胺含量基本保留）对BAC-hSNCA大鼠进行治疗。单次脑室内注射靶向人SNCA 3'UTR的ASO（SNCA ASO3.0），45天后通过异构体特异性RT-qPCR、可溶性和洗涤剂不溶性α-突触核蛋白种类的免疫印迹、选定区域的bulk RNA-seq、多重细胞因子谱、磷酸化激酶检测、神经递质定量和行为学测试评估结果。结果：SNCA ASO3.0以区域梯度方式降低人SNCA mRNA和多种α-突触核蛋白蛋白种类，在嗅球和纹状体中效应最强。Bulk RNA-seq鉴定出解剖学上不同的转录反应，包括嗅球中突触和代谢通路的转变，以及纹状体和中脑中胶质细胞特征内的免疫相关富集，而未检测到胶质纤维酸性蛋白或离子化钙结合衔接分子1蛋白水平的变化。细胞因子谱显示对一部分分析物的选择性调节，磷酸化激酶检测表明AKT1S1/PRAS40磷酸化降低。纹状体多巴胺水平未改变，而纹状体酪氨酸羟化酶水平升高。SNCA ASO3.0增加运动活性并改善探索行为和选定的嗅觉辨别指标。结论：在人源化大鼠模型中部分抑制人α-突触核蛋白产生区域特异性分子适应，并伴随在明显多巴胺耗竭前阶段的早期行为变化。这些数据为评估突触核蛋白病中降低α-突触核蛋白干预措施的区域解析后果提供了框架。