髓系Cdc42缺陷介导的巨噬细胞焦亡加重1型糖尿病中的糖尿病心肌病

背景：糖尿病心肌病（DCM）是1型糖尿病（T1DM）患者的严重并发症之一，表现为心功能受损和因收缩功能障碍而更快进展为心力衰竭。已有研究表明，巨噬细胞介导的慢性炎症与DCM密切相关。细胞分裂周期42（Cdc42）在调节巨噬细胞的极化、迁移和吞噬作用中起关键作用，然而Cdc42在DCM中的潜在机制仍有待阐明。方法：使用髓系特异性Cdc42敲除（Cdc42Mye）和Cdc42Flox/Flox（Cdc42Flox）雄性小鼠（10–12周龄），通过连续6天注射链脲佐菌素（STZ，50 mg/kg/天）并随后观察16周，建立T1DM小鼠DCM模型。通过超声心动图在体内评估心脏功能，并分别通过苏木精和伊红（HE）、Masson三色染色、天狼星红染色和免疫组织化学染色评估心脏形态学和组织病理学改变。通过多重免疫荧光酪胺信号放大（TSA）检测或Rosa mTmG荧光髓系追踪报告小鼠检查髓系巨噬细胞的浸润。通过Western blot和免疫荧光分析评估巨噬细胞焦亡、心肌细胞损伤和肌成纤维细胞活化。此外，使用来自STZ诱导的T1DM小鼠的公开GSE数据集进行单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据分析，以探索DCM中巨噬细胞介导的信号传导。结果：髓系Cdc42缺失加重了T1DM诱导的心脏功能障碍和组织病理学改变（包括心脏纤维化），并促进了T1DM诱导的巨噬细胞浸润和巨噬细胞M1极化，且通过激活小鼠心脏中的NLRP3炎症小体促进了T1DM诱导的焦亡。值得注意的是，在正常条件下，Cdc42Mye和Cdc42Flox小鼠之间没有显著差异。此外，scRNA-seq数据的基因集富集分析（GSEA）表明，DCM中巨噬细胞Cdc42低表达与NF-κB信号通路正相关。机制上，我们证明Cdc42缺陷或抑制通过激活ERK1/2-NF-κB-白细胞介素-1β信号通路介导的巨噬细胞焦亡，加重了T1DM诱导的心肌细胞损伤和心脏纤维化。结论：本研究表明，髓系Cdc42缺陷或抑制通过促进巨噬细胞焦亡和炎症反应，加重了T1DM诱导的DCM心肌细胞损伤和心脏纤维化，这可能为1型糖尿病DCM的免疫调节干预提供一个新的治疗靶点。