肿瘤来源的HMGB1诱导的中性粒细胞衰老通过中性粒细胞胞外诱捕网介导的CD8+ T细胞免疫抑制促进肝细胞癌进展

背景：免疫细胞是肿瘤微环境的重要组成部分。其中，中性粒细胞因其显著的异质性而受到越来越多的关注。本研究聚焦于衰老中性粒细胞，旨在揭示其对肝细胞癌（HCC）进展的机制贡献并评估其潜在临床重要性。方法：本研究包括对2个公共数据集（GSE149614和GSE189903）以及一个包含105例HCC患者和41例健康对照的临床队列的分析。评估了衰老中性粒细胞和CD8+ T细胞的丰度及其临床相关性，并探索了其潜在临床价值。采用体外细胞实验剖析衰老中性粒细胞抑制CD8+ T细胞的分子机制以及中性粒细胞衰老的进展过程。此外，进行了多种体外和体内实验以评估衰老中性粒细胞在HCC进展中的参与。结果：HCC患者的外周血和肿瘤组织中表现出衰老中性粒细胞的显著积累，其与CD8+ T细胞丰度呈负相关。衰老中性粒细胞通过caspase-3依赖性机制释放过量的中性粒细胞胞外诱捕网（NETs），从而损害CD8+ T细胞增殖和活化。在功能上，这种对CD8+ T细胞活性的抑制促进了HCC细胞的恶性行为，包括增殖增强、凋亡减少和血管生成增加。在体内，衰老中性粒细胞的积累通过CD8+ T细胞功能障碍加速HCC进展，对远处转移影响极小。机制上，HCC细胞来源的高迁移率族蛋白B1（HMGB1）通过激活Toll样受体4（TLR4）信号通路诱导中性粒细胞衰老。临床上，将循环衰老中性粒细胞与甲胎蛋白（AFP）整合显著改善了早期HCC检测，而CD8+ T细胞与衰老中性粒细胞比值显示出强大的恶性风险分层潜力。结论：这些发现确定HCC细胞来源的HMGB1是中性粒细胞衰老的驱动因素，并揭示衰老中性粒细胞通过NET释放诱导CD8+ T细胞功能障碍促进HCC进展。更重要的是，衰老中性粒细胞代表了用于HCC检测和恶性风险评估的稳健无创候选标志物。