PRKX介导的PD-L1稳定化表征了一种免疫抑制性胃癌亚型

背景：胃癌（GC）从免疫治疗中获益有限，仅在少数患者中观察到临床应答。越来越多的证据表明，肿瘤免疫微环境（TME）内的异质性是免疫治疗疗效的关键决定因素，这凸显了精确免疫分层和鉴定塑造TME的分子生物标志物的必要性。方法：我们整合了来自我们队列和公共数据集的单细胞转录组数据，以表征GC中的免疫微环境异质性。使用体外实验和体内小鼠模型进行功能实验，以研究调控免疫耗竭的分子机制。使用接受抗程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）治疗的GC患者肿瘤标本评估临床相关性。进行生存分析和生物标志物评估，以评估候选标志物的预后和预测价值。结果：我们鉴定了两种不同的GC免疫微环境亚型：免疫抑制型（GC1）和免疫激活型（GC2）。PRKX被鉴定为与免疫异质性和耗竭相关的关键调节因子。临床上，高密度的PanCK+ PRKX+ PD-L1+肿瘤细胞与不良预后显著相关，并作为预测接受抗PD-1治疗患者5年生存的稳健生物标志物。机制上，PRKX在T285位点磷酸化程序性死亡配体1（PD-L1），促进YWHAE募集并阻止UBE2M介导的泛素化和降解，从而稳定PD-L1蛋白。通过这种磷酸化依赖的PD-L1稳定性调控，PRKX抑制CD8+ T细胞细胞毒性，促进免疫耗竭，并在体内限制抗PD-1治疗的疗效。在治疗上，脂质纳米颗粒介导的PRKX靶向siRNA递送有效抑制了PRKX表达，并与抗PD-1治疗协同增强抗肿瘤疗效。结论：PRKX通过磷酸化依赖的泛素化抑制稳定PD-L1，从而驱动GC1亚型中的免疫耗竭，促进免疫逃逸。靶向PRKX代表了一种克服抗PD-1治疗耐药性的潜在策略，PRKX表达可作为指导GC免疫治疗的预后生物标志物。