抗CTLA-4抗体通过增强瘤内IL-18R1+CD8+ T细胞增强武装溶瘤病毒OVM18的抗肿瘤效果

背景：编码突变型IL-18诱饵（OVM18）的溶瘤病毒M1代表一种新型病毒疗法，将选择性溶瘤与IL-18通路的局部激活相结合。然而，治疗反应的异质性提示宿主免疫决定因素影响其疗效。方法：为阐明这些决定因素，我们使用bulk和单细胞转录组学、流式细胞术和T细胞受体（TCR）库分析进行了整合免疫分析。特定免疫亚群的功能贡献通过Batf3⁻/⁻小鼠和FTY720介导的淋巴细胞运输阻断进行验证。通过转录组数据库筛选鉴定潜在的协同免疫疗法，并在接受OVM18和免疫检查点阻断联合治疗的荷瘤小鼠中确认。结果：我们鉴定瘤内IL-18R1+CD8+ T细胞为重要的效应群体，其IL-18R1表达和瘤内丰度与OVM18疗效正相关。整合单细胞RNA测序和流式细胞术分析显示，IL-18R1+CD8+ T细胞是克隆扩增的、肿瘤抗原富集的多功能细胞毒性T细胞。它们的生成需要肿瘤引流淋巴结内常规1型树突状细胞（cDC1）依赖性致敏，随后运输到肿瘤中介导抗肿瘤反应。值得注意的是，CTLA-4阻断增强cDC1来源的IL-12并促进IL-18R1+CD8+ T细胞扩增，从而克服对OVM18治疗的耐药性。OVM18和抗CTLA-4联合治疗增强瘤内IL-18R1+CD8+ T细胞浸润，延缓肿瘤进展，并延长低反应模型的生存期。结论：我们的发现确立IL-18R1+CD8+ T细胞为OVM18治疗中的重要效应群体，从而为结合OVM18与CTLA-4阻断以克服治疗耐药性和实现持久抗肿瘤反应提供了强有力的依据。