HIF1A+CSF3R+中性粒细胞主导的缺氧生态位诱导代谢重编程导致NSCLC新辅助治疗耐药

背景：非小细胞肺癌（NSCLC）是一种常见的恶性肿瘤，具有分子异质性和多种免疫细胞浸润模式，与治疗敏感性和耐药性相关。然而，导致患者治疗耐药的具体微环境细胞及其机制仍需深入探索。方法：基于本中心接受新辅助治疗的患者，纳入多中心、多队列NSCLC空间转录组、单细胞转录组、T细胞受体库测序、bulk RNA转录组、磷酸化蛋白质组、基因组突变和临床数据，综合评估HIF1A+ CSF3R+中性粒细胞在NSCLC中的治疗和预后影响。体外实验验证了HIF1A+ CSF3R+中性粒细胞的功能表型及其与其他细胞亚群的共定位相互作用。梯度提升机（GBM）构建感兴趣区域（ROI）模型进行评估。计算机辅助药物设计（CADD）用于预测靶向小分子药物，并构建体内小鼠模型评估联合治疗方案的有效性。结果：以HIF1A+ CSF3R+中性粒细胞为中心，募集的耗竭T细胞和基质细胞在肿瘤区域内形成缺氧生态位，该生态位在无应答患者中富集。由这些特定细胞亚群组成的ROI，与衰老和糖酵解相关，能够准确预测NSCLC进展、预后和微环境组成。CADD分析发现，platycodin-D2特异性靶向CSF3R，降低HIF1A表达并抑制中性粒细胞活性。将navitoclax、platycodin-D2与抗程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）联合使用可显著抑制肿瘤增殖并改善免疫抑制微环境。结论：我们的研究强调了HIF1A+ CSF3R+中性粒细胞在NSCLC免疫治疗耐药中的作用，构建了以HIF1A+ CSF3R+中性粒细胞为中心的缺氧生态位中的微环境免疫失调网络。Platycodin-D2特异性靶向HIF1A+ CSF3R+中性粒细胞，增强NSCLC中抗PD-1治疗的疗效。