表皮角质形成细胞中ERK过度激活损害细胞间黏附并驱动Grover病病理

Grover病是一种获得性表皮水疱性疾病，角质形成细胞失去细胞间连接。虽然其病理特征明确，但病因仍不清楚，且尚无FDA批准的治疗方法。有趣的是，在利用B-RAF抑制剂治疗癌症的临床试验中，Grover病是常见的不良事件，但B-RAF阻断如何损害皮肤完整性仍不清楚。在此，我们发现ERK过度激活是Grover病病理的关键驱动因素。我们利用荧光生物传感器证实，B-RAF抑制剂dabrafenib和vemurafenib在人类角质形成细胞和器官型表皮中反常地激活ERK，破坏细胞间连接并削弱上皮完整性。与临床数据显示同时使用MEK阻断可预防接受B-RAF抑制剂患者的Grover病一致，我们发现MEK抑制可抑制ERK并挽救B-RAF抑制的角质形成细胞的黏附。验证这些结果，我们在vemurafenib诱导的Grover病和自发性Grover病的患者活检中证明了ERK过度激活，揭示了二者的共同病因。最后，与我们最近在Darier病（一种与Grover病病理相同的遗传性疾病）中发现ERK过度激活一致，我们的研究揭示这些疾病的致病机制汇聚于ERK信号，并支持MEK抑制作为一种治疗策略。