新型DNA交联剂KL-50对替莫唑胺治疗后新发和复发错配修复缺陷型胶质母细胞瘤患者来源模型具有活性

背景：替莫唑胺（TMZ）化疗后因DNA错配修复（MMR）酶缺陷导致的获得性耐药是改善异柠檬酸脱氢酶（IDH）野生型胶质母细胞瘤（GBM）患者预后的障碍。KL-50是一种新型咪唑并四嗪类治疗药物，设计用于在O-6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT）缺陷的细胞中以不依赖MMR的方式诱导DNA链间交联及随后的双链断裂。既往研究显示其对MMR和MGMT敲低的LN229胶质瘤细胞有效。其对模拟TMZ治疗后复发肿瘤的患者来源GBM的活性尚不清楚。方法：我们通过暴露于TMZ创建了MMR缺陷的GBM患者来源异种移植瘤，随后用额外TMZ或KL-50治疗。我们还生成了同基因MSH6敲除（KO）的患者来源GBM，并测试其对TMZ和KL-50的敏感性。结果：KL-50将颅内移植TMZ初治GBM6或TMZ初治GBM12的小鼠中位生存期分别延长了1.75倍和2.15倍（P < 0.0001）。低剂量（4 Gy）分次放疗进一步延长了KL-50治疗的GBM12小鼠的生存期（RT + KL-50组中位生存期=80天 vs KL-50单药组71天，P = 0.018）。KL-50还延长了移植TMZ治疗后MMR缺陷GBM6R-m185的小鼠中位生存期（KL-50组140天 vs 溶剂组37天，P < 0.0001）。MSH6 KO使GBM6和GBM12培养物中TMZ的IC50在细胞死亡和活细胞计数输出中分别增加>5倍和>12倍。相反，MSH6-KO实际上使KL-50的IC50降低了10–80%。结论：基于KL-50的化合物是治疗一线TMZ后复发、MGMT缺陷、MMR缺陷GBM的一种有前景的新策略。