Lipocalin 13 通过抑制 ADRB2/ERK 信号通路缓解代谢功能障碍相关脂肪性肝病

背景 代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）的特征是分泌蛋白生物合成异常。全面了解分泌蛋白可能有助于改进 MASLD 的诊断和治疗方法。本研究探讨了 lipocalin 家族蛋白 lipocalin 13（LCN13）在 MASLD 及其更严重形式——代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）中的治疗潜力。 方法 我们使用基因表达综合数据库筛选了与 MASLD 相关的关键 lipocalins，分析了小鼠和人类的数据。在全身性基因敲除小鼠和两种小鼠 MASLD 模型中评估了 LCN13 的功能作用。我们研究了 LCN13 对喂养高脂和蛋氨酸-胆碱缺乏饮食的 C57BL/6J 小鼠的葡萄糖不耐受、胰岛素抵抗、肝脏脂肪变性和代谢功能障碍的影响。采用的方法包括蛋白质印迹法、实时定量聚合酶链反应（qPCR）、酶联免疫吸附测定（ELISA）、苏木精和伊红染色（H&E）以及油红 O 染色。此外，我们还采用了免疫共沉淀（co-IP）、LC-MS/MS、蛋白质印迹法和 qPCR 来研究潜在机制。 结果 在小鼠和人类的 MASLD 病例中，LCN13 表达显著降低。给予重组 LCN13 蛋白（rLCN13）改善了饮食诱导小鼠的肝脏脂肪变性、炎症和肝细胞损伤，而 LCN13 敲除则加重了这些效应。机制上，发现 LCN13 通过与 ADRB2 的细胞外环 2（ECL2）相互作用来抑制 ERK 信号通路的激活，从而代表 LCN13 的一个新靶点。这种相互作用抑制了 CD36 的表达，影响脂质转运信号，从而减缓了 MASLD 和 MASH 的进展。 结论 我们的研究结果凸显了 LCN13 在 MASLD 和 MASH 中的保护作用，为这些代谢性疾病提供了一种新的治疗方法。 关键词：ADRB2， ERK 信号通路， 肝脏脂肪变性， Lipocalin 13， MASH 亮点 - LCN13 是 lipocalin 家族的成员，在受 MASLD 影响的小鼠和人类中均下调。 - 给予重组 LCN13 蛋白（rLCN13）显着改善了饮食诱导模型小鼠的肝脏脂肪变性、炎症和肝细胞损伤。相反，LCN13 的敲除加剧了这些病理状况。 - LCN13 通过与 ADRB2 结合并下调 CD36 表达水平来抑制 ERK 通路激活，从而通过 ERK 信号级联减少脂肪酸摄取和合成，最终减轻 MASLD 的进展。 - LCN13 蛋白和 ADRB2 的细胞外环 2（ECL2）结构域对于介导 LCN13 和 ADRB2 之间的相互作用至关重要。 通俗摘要 这项研究发现 LCN13 在 MASLD 和 MASH 患者的肝脏中发挥关键保护作用。其工作原理如下：LCN13 与 ADRB2 受体的特定部分结合，从而降低 ERK 信号通路活性。这反过来降低 CD36 水平，并有助于使肝细胞处理脂肪的方式正常化。我们还在模型中测试了给予重组 LCN13 蛋白，它明显有助于减少脂肪堆积（脂肪变性）和肝脏炎症（脂肪性肝炎），表明它将来可能被开发为一种治疗方法。