LIM和SH3蛋白1缺乏通过破坏细胞骨架动力学赋予胃癌对细胞毒性淋巴细胞介导的裂解和免疫治疗的抵抗性

背景：大量研究致力于肿瘤细胞逃避免疫系统识别和操纵免疫微环境以促进免疫逃逸的机制。近期研究表明，病毒和肿瘤可以通过重塑肌动蛋白细胞骨架来保护自身免受免疫细胞毒性。然而，细胞骨架介导的免疫抵抗及涉及的特异性细胞骨架相关蛋白仍需进一步研究。方法：利用单细胞RNA测序鉴定四种消化系统肿瘤中与抗程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）治疗反应相关的细胞骨架相关基因。采用免疫组织化学检测胃癌中LASP1的表达，并分析其对生存和抗PD-1反应的预后价值。在体内和体外确定LASP1缺陷对肿瘤对抗PD-1治疗和细胞毒性淋巴细胞介导裂解反应的影响。使用活细胞成像比较LASP1缺陷和模拟肿瘤细胞在免疫突触处的肌动蛋白细胞骨架动力学。使用免疫共沉淀、免疫荧光、结构域缺失互补和Laurdan染色剖析LASP1介导免疫抵抗的分子机制。结果：胃癌中LASP1的缺陷影响肿瘤细胞对免疫治疗的敏感性，并诱导细胞毒性淋巴细胞耗竭。LASP1可能作为支架蛋白调节Arp2/3复合物并重塑免疫突触处的细胞骨架。肿瘤细胞中LASP1缺陷通过破坏免疫突触处细胞骨架动力学介导的细胞膜脂质组织来损害裂解性免疫突触功能。最后，辛伐他汀联合抗PD-1治疗逆转了LASP1缺陷肿瘤的免疫治疗抵抗。结论：肿瘤中LASP1的缺陷通过影响细胞骨架动力学介导的细胞膜脂质组织介导免疫突触功能障碍，从而使肿瘤能够保护自身免受免疫细胞毒性和免疫治疗的影响。关键词：胃癌，免疫治疗，逃逸/规避。