抑制内质网氧化还原酶1调节小鼠神经元兴奋性和伤害性敏感性

背景：在周围神经系统中，伤害感受器在急慢性疼痛状态下变得过度兴奋。这种表型可能由钙失调介导，当内质网和线粒体无法适当缓冲钙时就会发生。氧化还原酶内质网氧化还原酶1（ERO1）调节内质网-线粒体接触位点的钙转移。在本研究中，我们假设抑制ERO1从而减弱ERMCS钙转移可能会降低感觉神经元中伤害感受器的过度兴奋性和小鼠的疼痛样行为。方法：使用C57BL/6小鼠进行组织学、行为和细胞培养实验。行为包括热甩尾、福尔马林后爪注射急性炎性疼痛模型和后爪切口术后疼痛。死后的人背根神经节用于免疫组织化学和体外钙成像。结果：在这里，我们证明ERO1的α亚型在小鼠背根神经节（DRGs）的多种感觉神经元亚型中表达。这促使我们在小鼠中外周给予ERO1抑制剂，它急性逆转了急性炎症和术后疼痛模型中的伤害感受。我们假设这可能是由于DRG神经元兴奋性降低，并在体外测试了ERO1抑制。在培养的DRG中，ERO1抑制减弱了伤害感受器的兴奋性和线粒体功能，表明通过ERMCS的钙转移减少可能是我们在体内观察到的行为的原因。我们还通过免疫组织化学和先前发表的单细胞RNA测序数据发现人DRG中ERO1α的表达。最后，我们表明ERO1抑制在培养的死后DRG中调节人类感觉神经元的兴奋性。结论：我们发现ERO1抑制减弱了小鼠的线粒体功能、感觉神经元兴奋性和急性疼痛样行为。此外，ERO1抑制在体外降低了死后人类感觉神经元的兴奋性。我们提出靶向ERO1可能是非麻醉性急性疼痛缓解的可行策略。