KRAS抑制是阑尾腺癌的有效治疗方法

背景：阑尾腺癌（AA）是一种罕见癌症，治疗选择有限。KRAS是AA中最常见的突变基因，是一个有前景的治疗靶点，但其在AA中的临床前和转化相关性仍不清楚。方法：我们在KRAS突变的类器官和PDX模型中评估了KRASG12D特异性抑制剂（MRTX1133）和泛KRAS抑制剂（RMC-6236）。通过多组学分析表征了肿瘤内在和微环境反应。还评估了接受KRAS抑制剂治疗的15例AA患者的临床结局。结果：MRTX1133对KRASG12D类器官高度有效（IC50=4.1 nM）；KRASG12D和KRASG12V类器官均对RMC-6236敏感（IC50分别为4.4 nM和0.5 nM）。在AA腹膜癌病的PDX模型中，MRTX1133在KRASG12D模型TM00351中减少了肿瘤生长，RMC-6236在KRASG12V模型AAPDX-16中减少了肿瘤生长。病理评估显示肿瘤细胞密度、增殖和pERK表达显著降低，并诱导凋亡。基因集富集分析（GSEA）显示两个模型中E2F靶点和RAS/ERK信号均一致下调，证实了KRAS的靶向抑制，同时EMT（上皮-间质转化）上调，提示存在共享的耐药相关转录程序。泛KRAS抑制后干扰素-α和干扰素-γ信号显著上调，提示TME（肿瘤微环境）免疫调节是AA中KRAS抑制的下游后果。TME的scRNA-seq分析显示，KRAS抑制后，从正常成纤维细胞向炎症性癌症相关成纤维细胞（CAF）的显著转变。还观察到干扰素α和γ通路的上调，提示KRAS抑制可以激活腹膜转移环境中的先天免疫反应。在接受KRAS抑制剂治疗的15例患者中（8例G12D，5例G12C，2例泛KRAS），所有可评估的患者均通过血清标志物获得生化反应，并通过影像学标准获得临床获益（1例CR，1例PR，12例SD）。结论：虽然KRAS抑制剂有效抑制RAS/ERK信号可减少肿瘤生长，但EMT通路的适应性激活可能介导KRAS突变AA的耐药。此外，KRAS抑制重塑TME，并可能增强先天免疫信号。这些发现支持KRAS抑制剂在AA中的持续临床开发，并为针对耐药途径和基质重塑的联合策略提供了依据。