募集的外周血单核细胞来源巨噬细胞驱动免疫检查点抑制剂相关肺炎中的T细胞炎症

背景：免疫检查点抑制剂相关肺炎是限制癌症免疫治疗临床应用的主要毒性反应，其潜在机制尚不完全清楚。目前的治疗依赖于非特异性免疫抑制剂，缺乏精准治疗。尽管对支气管肺泡灌洗液进行的单细胞RNA测序已提示T细胞激活和炎性髓系反应参与CIP发病，但在肺间质免疫以及单核细胞/巨噬细胞-T细胞共富集和相互作用的机制方面仍存在关键空白。我们旨在描绘驱动CIP的肺部免疫环路，并确定可靶向的单核细胞/巨噬细胞-T细胞通路，以实现精准干预。方法：为了阐明CIP发病机制，我们对CIP+和CIP−患者的支气管肺泡灌洗液进行了整合的单细胞RNA测序分析，并使用流式细胞术、酶联免疫吸附测定、Western blot和定量聚合酶链反应在前瞻性队列中进行了验证。机制研究使用已建立的携带肿瘤的Foxp3-DTR-GFP小鼠模型（programmed death-1抑制剂诱导的CIP），通过显微CT、组织病理学、单细胞RNA测序、流式细胞术、多重免疫荧光、Western blot、Transwell迁移实验和药理干预进行。结果：在CIP+患者支气管肺泡灌洗液和小鼠肺组织中，表达细胞毒性效应分子和CXCR3的CD8+ T细胞与具有高度炎性表型的CCR2+单核细胞来源巨噬细胞同步扩增，而组织驻留巨噬细胞显著减少。小鼠模型显示，源自循环的扩增的CCR2+ MoMΦ补充了肺驻留间质巨噬细胞耗竭的生态位。机制上，整合的计算机预测和实验验证表明，CCR2+ MoMΦ通过CXCL9/10-CXCR3轴招募CD8+ T细胞。相反，CD8+ T细胞通过干扰素-γ轴驱动CCR2+ MoMΦ的扩增和促炎表型，提示这两种细胞之间存在正反馈环路。针对CCR2/CCR5或CXCR3信号的药理学靶向可减轻肺炎，减少肺部CCR2+ MoMΦ浸润，减弱致病性T细胞活化和细胞毒性，并提高生存率而不损害抗肿瘤免疫。结论：我们的研究确定CCR2+ MoMΦ和IFN-γ–CXCL9/10–CXCR3轴是CIP发病的核心驱动因素，并验证了其治疗靶向潜力。这项工作为开发CIP特异性预防和治疗策略提供了科学基础。