TNG961是一种选择性口服HBS1L分子胶降解剂，用于治疗FOCAD缺失的癌症

当肿瘤抑制基因因染色体缺失而丢失时，相邻基因的缺失可产生治疗弱点。MTAP经常与chr9p21肿瘤抑制基因CDKN2A共同缺失，产生对蛋白质精氨酸甲基转移酶5（PRMT5）的合成致死依赖性。在MTAP的端粒侧是focadhesin（FOCAD），其缺失诱导对HBS1样翻译GTP酶（HBS1L）-蛋白pelota同源物（PELO）核糖体救援复合物的依赖性以维持翻译。FOCAD在约三分之一的MTAP缺失癌症中被删除。我们筛选了一个免疫调节酰亚胺药物（IMiD）聚焦的多样性库，并确定了一个与cereblon（CRBN）结合、促进HBS1L-CRBN-化合物复合物形成并诱导E3连接酶依赖性HBS1L泛素化和降解的弱命中。在冷冻电镜结构和蛋白质组选择性的指导下，我们开发了TNG961，一种强效、选择性的HBS1L降解剂，可破坏HBS1L-PELO复合物，诱导FOCAD阴性模型中的翻译停滞、未折叠蛋白反应激活和生长抑制。口服TNG961可使FOCAD阴性异种移植瘤（包括PRMT5抑制剂难治性模型）消退，确立了HBS1L降解作为一种利用FOCAD缺失的策略，并支持TNG961作为首创精准肿瘤学治疗药物的临床评估。意义：FOCAD缺失经常与MTAP/CDKN2A缺失共存，产生对HBS1L-PELO核糖体救援复合物的合成致死依赖性。TNG961作为首创的HBS1L分子胶降解剂，在FOCAD阴性模型中强制翻译停滞并驱动肿瘤消退，包括PRMT5抑制剂难治性肿瘤，为染色体9p21共缺失背景建立了一种新颖的精准肿瘤学策略。