靶向CD24激活巨噬细胞以降低实体瘤临床前模型中的肿瘤负担

目的：CD24是一种“勿吃我”信号，在多种实体瘤中过表达，并通过抑制巨噬细胞介导的吞噬作用促进免疫逃逸。靶向CD24/SIGLEC-10轴是一种恢复固有免疫监视的新型免疫肿瘤学策略。实验设计：我们开发了PHST001，一种靶向CD24的人源化IgG4单克隆抗体，并使用体外吞噬实验、异种移植和免疫活性同基因小鼠模型以及整合人类免疫细胞和肿瘤样本的离体系统评估其活性。评估了非临床安全性参数以评价转化可行性。结果：PHST001以高亲和力结合CD24并阻断SIGLEC-10结合，导致在多种肿瘤适应症和亚型中巨噬细胞介导的吞噬作用增强，原发性和转移性肿瘤生长受到抑制，并在临床前模型中延长生存期。PHST001显示出良好的非临床安全性特征，并作为单药以及与标准治疗方案（包括化疗、放疗和抗体药物偶联物）联合使用时表现出抗肿瘤活性。抗肿瘤反应与组织驻留巨噬细胞的参与有关，在同基因模型中，诱导了肿瘤反应性T细胞反应，支持CD24在协调固有和适应性免疫抑制中的作用。结论：这些发现确立了CD24作为肿瘤免疫逃逸的关键调节因子，并支持PHST001作为CD24靶向免疫疗法的临床开发。一项评估PHST001在复发或难治性实体瘤成年患者中的安全性和耐受性的I期临床研究（NCT06840886）正在进行中。转化相关性：PHST001是一种新型抗CD24抗体，在医疗需求高度未满足的癌症中表现出强大的抗肿瘤活性，包括卵巢癌、三阴性乳腺癌、子宫内膜癌和胆管癌，并增强标准治疗（如化疗和抗体药物偶联物）的疗效。通过互补的异种移植和免疫活性同基因小鼠模型，以及整合人类免疫细胞和肿瘤样本的体外和离体系统，我们定义了PHST001的作用机制。我们的发现确立了CD24作为肿瘤介导的固有免疫逃逸的关键调节因子，并证明CD24阻断促进巨噬细胞活化和下游肿瘤反应性T细胞反应。这些数据为CD24靶向免疫疗法在实体瘤中的临床评估提供了强有力的机制和转化依据。一项评估PHST001在复发或难治性实体瘤成年患者中的安全性和耐受性的I期临床研究（NCT06840886）正在进行中。