对52,531例糖尿病个体进行定量肾功能的基因组关联研究确定了五个糖尿病特异性位点

要点：- 在考虑糖尿病病程、肾脏疾病和已知调节因素的情况下，对糖尿病中的eGFR进行全面的全基因组关联研究，确定了新的遗传效应。- 结合多种肾脏多组学数据为新型全基因组关联研究位点在糖尿病肾病中的作用提供了支持证据。背景：糖尿病肾脏病（DKD）是一种严重的糖尿病并发症，由环境和遗传风险因素共同引起。以往的全基因组关联研究（GWAS）已在普通人群中发现了一些与肾功能和肾脏疾病相关的位点，在糖尿病中发现的较少。方法：为了揭示导致糖尿病诱导的肾功能改变的遗传因素，我们使用多个特征明确的1型糖尿病DKD队列以及英国生物银行和SUMMIT联盟的数据，对17,267名1型糖尿病和35,264名2型糖尿病个体（共52,531人）进行了一系列eGFR的GWAS荟萃分析。我们进一步考虑了DKD病例/对照状态、糖尿病病程和亚型、体重指数、糖化血红蛋白水平以及eGFR与白蛋白尿之间的关系。结果：GWAS确定了13个与eGFR相关的位点（P < 5×10-8），其中5个位点（候选基因：HIPK3、TRIM5、RORA、ERBB4和BCL6/LPP）与普通人群中的eGFR不相关或方向相反。四个候选基因（HIPK3、BCL6、LPP和RORA）在DKD或糖尿病亚组与对照组之间的肾脏分区和细胞中表现出差异表达的证据。主导单核苷酸多态性rs8027829（RORA）和rs76300256（BCL6/LPP）分别是全血和肾脏组织中的甲基化数量性状位点，且rs76300256及其相关CpG位点均聚集在肾脏增强子中。结论：我们的整合方法确定了在糖尿病中对肾功能具有特异性影响的候选基因。