HSPA8协调SNARE复合体组装以驱动细胞外囊泡介导的p-tau217在阿尔茨海默病中的传播

背景：阿尔茨海默病（AD）中多泡体（MVBs）的失调通过细胞外囊泡（EVs）促进tau的异常分泌。这可能解释了我们之前观察到的血浆中游离形式p-tau217升高而p-tau217+ EVs减少的矛盾现象。本研究旨在探讨p-tau217+ EVs减少的潜在机制，以发现AD治疗靶点。方法：通过整合人脑海马空间转录组学与脑脊液EV蛋白质组学，我们鉴定了p-tau217+ EV释放的关键调控因子。随后，我们研究了p-tau217+ EVs合成和分泌的机制。通过shRNA敲低和合成肽干扰，在Aβ42处理的细胞和AD模型小鼠中系统评估了这些候选蛋白的调控作用。结果：热休克蛋白家族A成员8（HSPA8）被确定为EV生物发生和释放的关键调控因子，它介导Aβ与SNAP29的相互作用，从而破坏SNARE复合体组装并损害p-tau217+ EV分泌。在AD模型中，用shRNA抑制HSPA8恢复了p-tau217+ EVs并改善了认知功能。此外，用选择性肽抑制剂阻断Aβ与SNAP29的相互作用，逆转了HSPA8对p-tau217+ EVs的下降和认知缺陷。结论：这些发现揭示了HSPA8在调节MVB介导的EV释放和tau传播中的作用，并强调HSPA8是调节AD进展的有前景的治疗靶点。