LARS2重编程线粒体代谢并通过表观遗传上调MHC-I增强鼻咽癌的抗肿瘤免疫

背景：鼻咽癌（NPC）被认为是一种典型的“热”肿瘤，然而其免疫逃逸机制仍不明确，免疫治疗效果欠佳。减弱肿瘤细胞内在免疫原性以逃避T细胞识别和细胞毒性是肿瘤免疫逃逸的主要途径，其机制基础在很大程度上尚未阐明。方法：使用多重免疫荧光和免疫组织化学评估鼻咽癌组织中线粒体亮氨酰-tRNA合成酶2（LARS2）表达、CD8+ T细胞浸润和免疫治疗反应之间的相关性。使用体外CD8+ T细胞共培养、免疫缺陷裸鼠和免疫活性小鼠模型来探索LARS2依赖的CD8+介导的抗肿瘤免疫。进行蓝色非变性聚丙烯酰胺凝胶电泳（BN-PAGE）、细胞外通量和其他线粒体功能测定，以表征LARS2和亮氨酸在电子传递链（ETC）翻译和氧化磷酸化（OXPHOS）活性中的作用。染色质免疫沉淀-定量PCR、ELISA和流式细胞术分析了表观遗传修饰、主要组织相容性复合体I类（MHC-I）表达和抗原呈递。在小鼠模型中测试了亮氨酸补充联合抗程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）治疗，以评估其对NPC免疫逃逸的体内治疗效果。结果：我们证明了LARS2，一个定位在3p21染色体区域的基因，在NPC中显著下调，其表达与患者预后和免疫治疗反应呈正相关。通过体外和体内实验，我们证明恢复LARS2表达可加速线粒体ETC亚基的翻译，增强OXPHOS，并通过表观遗传机制上调MHC-I表达。这些效应共同增强肿瘤抗原呈递并增强CD8+ T细胞介导的细胞毒性。此外，我们证明了高亮氨酸饮食可增加LARS2表达并提高抗PD-1免疫治疗的有效性。结论：本研究揭示了一种新的机制，即肿瘤抑制因子LARS2通过上调MHC-I抑制NPC的免疫逃逸，并强调高亮氨酸饮食作为使肿瘤对免疫治疗敏感的潜在策略。