低剂量放疗与免疫治疗联合递送至免疫排斥型肿瘤患者可增强CD8+ T细胞功能

目的：免疫检查点阻断（ICB）已在多种肿瘤类型中显示出疗效。然而，以低上皮内T细胞浸润为特征的“冷”肿瘤表现出较差的响应性。我们研究了低剂量放疗（LDRT）能否增强多发性转移性免疫排斥型实体瘤患者对ICB的疗效。患者与方法：我们开展了一项多队列I期临床试验（RACIN），纳入25例接受递增剂量LDRT联合纳武利尤单抗、伊匹木单抗、阿司匹林或塞来昔布以及低剂量环磷酰胺为基础方案治疗的患者。主要终点为安全性和耐受性；次要终点包括疾病控制率（DCR）、无进展生存期和总生存期。探索性终点分析使用LDRT前后的配对肿瘤活检样本进行肿瘤微环境（TME）的单细胞分析。结果：联合治疗显示出可管理的安全性特征，≥3级不良事件发生率为12%至21%。总体DCR为42%，一名卵巢癌患者在3年时维持完全缓解。在应答者中，增强的CD8+肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）功能与增加的DNA损伤反应特征及基线时PD-1+CD8+ TIL的存在相关。相比之下，无应答者基线时表现出增强的免疫调节性固有淋巴细胞，如CD8黏膜相关恒定T（MAIT）细胞和调节性自然杀伤（NK）细胞，且TME中缺乏免疫刺激性髓系细胞，并在LDRT后TIL放射敏感性增加。结论：这些发现提示LDRT联合ICB是安全的，并可能在免疫排斥型肿瘤中发挥免疫调节活性。CD8+ TIL动力学、DNA修复响应性和TME组成可能预测应答，并值得在更大规模的对照研究中进一步验证。转化相关性：免疫排斥型肿瘤很少从免疫检查点阻断中获益，而基线免疫细胞密度本身并不能很好地预测临床应答。在一项评估低剂量放疗（LDRT）联合免疫疗法治疗晚期多发性转移性免疫排斥型实体瘤患者的I期临床研究（RACIN；NCT03728179）中，治疗前后的配对活检显示，临床获益与功能性CD8+ T细胞状态（增殖性和细胞毒性）的出现以及持续的干扰素和DNA损伤相关的炎症信号传导相关。相比之下，无应答病灶富含免疫调节性固有程序，包括CD8 MAIT和调节性自然杀伤细胞状态，表明存在不同的抑制性肿瘤微环境配置。这些发现支持基于生物标志物的篮子试验设计，并采用协调一致的治疗中采样以优化基于组织学患者选择之外的放疗-免疫治疗组合。