肝细胞特异性PPARγ敲除揭示PPARγ-HNF4α拮抗转录轴在代谢功能障碍相关脂肪性肝病进展中的作用

系统性过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）激动剂疗法已被研究用于代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）的临床治疗。然而，先前的研究表明，肝细胞中PPARγ的激活会加重MASLD。总体而言，MASLD期间肝细胞中PPARγ调控的精确分子机制仍未完全明确。给肝细胞特异性PPARγ敲除小鼠喂食临床相关的快餐饮食2或5个月，以表征PPARγ在MASLD进展中的作用。PPARγ的表达和活性在小鼠快餐饮食模型和MASLD患者的肝细胞中均增加。PPARγ缺失通过抑制脂肪生成、炎症和纤维化信号，防止脂肪变性、纤维化和肝损伤。虽然从头脂肪酸合成通路仅发生适度改变并在疾病进展中得到补偿，但对脂滴重塑的影响是持续性的。PPARγ缺失持续抑制转化生长因子-β1（纤维化的关键驱动因子）的信号。重要的是，在MASLD中发现了一个新的PPARγ-肝细胞核因子4α（HNF4α）调控轴，在PPARγ缺陷的肝脏中，HNF4α mRNA/蛋白表达增加及其下游网络被激活。整合的染色质免疫沉淀测序和转录组学分析表明，在MASLD中，HNF4α共同调控超过70%的PPARγ靶基因。这项研究为肝细胞PPARγ在MASLD中的功能提供了全面的时间框架，并揭示了一个调控肝脏代谢的拮抗性PPARγ-HNF4α转录网络。