通过HLB-0532259靶向MYCN降解诱导视网膜母细胞瘤衰老

目的 MYCN的扩增是侵袭性视网膜母细胞瘤（RB）的主要驱动因素，然而它仍然是一个具有挑战性的治疗靶点。本研究旨在评估PROTAC分子HLB-0532259在降解MYCN和抑制RB生长方面的治疗潜力。 方法 用HLB-0532259处理Y79和WERI-Rb1 RB细胞系，通过蛋白质印迹、细胞活力测定、RNA测序和蛋白质组学评估MYCN蛋白降解、细胞活力以及时间依赖性转录变化。通过玻璃体内给药在Y79原位异种移植小鼠模型中进一步验证了治疗潜力，并通过组织学和免疫组织化学评估肿瘤负荷。 结果 HLB-0532259在两个细胞系中诱导MYCN的剂量依赖性降解，其中Y79细胞显示出更高的敏感性。转录组和蛋白质组分析显示p53–p21通路快速激活，DNA修复和表观遗传调控因子下调，以及DNA损伤积累。蛋白质组学分析证实衰老相关分泌表型因子上调，MYCN依赖性效应因子（包括HMGA1和TRAF6）下调。在原位异种移植模型中，玻璃体内给予HLB-0532259可减少眼内肿瘤负荷，降低Ki-67和MYCN阳性细胞，并激活p53、p21和NF-κB信号传导。 结论 HLB-0532259靶向降解MYCN可有效抑制RB生长并诱导DNA损伤相关的衰老程序，突显了靶向MYCN降解作为MYCN驱动的RB的一种有前景的治疗策略。