髓系细胞触发受体2+巨噬细胞通过胆固醇代谢重编程和Hedgehog信号激活促进急性胰腺炎后的胰腺再生

背景与目的：巨噬细胞表型转变在急性胰腺炎后的炎症消退和组织修复中起关键作用。髓系细胞触发受体2是一种在巨噬细胞中表达的组织损伤感应免疫受体，已在多种疾病背景下与组织修复相关联。在此，我们旨在探讨髓系细胞触发受体2+巨噬细胞在急性胰腺炎后胰腺再生中的作用。方法：我们使用单细胞RNA测序和免疫组织化学来鉴定髓系细胞触发受体2+巨噬细胞亚群，并结合谱系追踪确认其起源。在急性胰腺炎临床队列中评估了循环可溶性髓系细胞触发受体2水平。使用LysMCreTrem2fl/fl小鼠进行功能分析。转录组学分析和药理学实验阐明了分子机制。结果：我们显示，单核细胞来源的髓系细胞触发受体2+巨噬细胞在急性胰腺炎期间积聚在腺泡-导管化生区域周围，并对胰腺再生至关重要。髓系细胞触发受体2的基因消除损害了胰腺再生，表现为持续性炎症、基质沉积以及腺泡细胞再分化和增殖受损。机制上，髓系细胞触发受体2缺陷阻碍了巨噬细胞向抗炎/促修复状态转变，这与胆固醇代谢重编程有关。此外，髓系细胞触发受体2缺陷减少了Desert Hedgehog的旁分泌表达，从而减弱了祖细胞样上皮细胞中的Hedgehog信号。药理学激活Hedgehog信号可挽救胰腺再生和基质重塑。免疫组织化学分析证实了急性胰腺炎患者胰腺组织中存在髓系细胞触发受体2+巨噬细胞，且血清可溶性髓系细胞触发受体2水平与疾病严重程度呈负相关，进一步证实了髓系细胞触发受体2+巨噬细胞在急性胰腺炎中的临床相关性。结论：髓系细胞触发受体2+巨噬细胞在胰腺修复中发挥保护作用。靶向髓系细胞触发受体2/Desert Hedgehog轴为调节巨噬细胞功能以治疗胰腺炎或胰腺功能不全提供了一个治疗框架。