结直肠癌中肿瘤相关巨噬细胞高表达的髓样细胞触发受体2抑制细胞毒性T细胞浸润并促进免疫逃逸

背景与目的：新兴证据支持肿瘤相关巨噬细胞在塑造免疫抑制性肿瘤微环境中的关键作用。此外，研究已确定髓样细胞触发受体2具有免疫调节功能。本研究探讨了肿瘤相关巨噬细胞中髓样细胞触发受体2表达对促进结直肠癌免疫逃逸的潜在作用。方法：对临床标本进行免疫组织化学分析，并辅以对癌症基因组图谱的广泛数据挖掘，揭示结直肠癌相关肿瘤相关巨噬细胞中髓样细胞触发受体2显著上调，且这种上调与患者预后不良相关。结果：机制上，髓样细胞触发受体2+肿瘤相关巨噬细胞通过转化生长因子-β信号驱动成纤维细胞活化，诱导成纤维细胞活化蛋白阳性癌症相关成纤维细胞分泌胶原蛋白I/III，建立致密的瘤周屏障。空间分析显示，这些纤维结构物理性地阻碍CD8+ T细胞浸润，将细胞毒性淋巴细胞限制在基质区室。有趣的是，髓样细胞触发受体2缺陷增强了巨噬细胞分泌基质金属蛋白酶13，从而促进细胞外基质降解并改善T细胞渗透。在体内，与野生型对照相比，Trem2敲除小鼠肿瘤生长减少，瘤内CD8+ T细胞浸润增强。结论：我们的发现确立了髓样细胞触发受体2+肿瘤相关巨噬细胞作为基质重塑的核心调节因子，并提示靶向髓样细胞触发受体2/转化生长因子-β/成纤维细胞活化蛋白通路可能克服结直肠癌患者的免疫耐药。