建立构效关系以避免因非期望的中枢神经系统离子通道活性而产生的毒性

我们先前描述了一种整合的体外癫痫易感性测定方法（iLASeizure），这是一种新的方法学（NAM），旨在减少药物发现和开发中因中枢神经系统（CNS）不良影响而产生的毒性。在此，我们报告了构效关系（SAR）的发展，以指导药物设计远离这种不良影响。SAR测试化合物选自Enamine“易获得”（REAL）数据库，基于药效团特征和与先前测试化合物（amoxapine、diphenhydramine、quetiapine、4-AP、linopirdine）或离子通道阳性参考化合物（bepridil、NS1619、quinidine、verapamil、XE991）的相似性。这88种化合物（10种母体化合物和78种结构相关的衍生物）通过自动膜片钳电生理学在表达人KV2.1、NaV1.2、α1β2γ2 GABAA或α4β2烟碱受体的细胞系中进行筛选，以获得IC50值。在所有4种离子通道中，衍生物相对于母体化合物表现出增强、等效或减弱的效力，为SAR提供了复杂而丰富的数据集。关于单个药效团特征，统计分析确定了12个与α4β2烟碱受体活性显著相关的特征；其中4个也与KV2.1活性显著相关。选定的母体化合物（amoxapine、diphenhydramine、quetiapine）及其结构类似物在人类诱导多能干细胞神经元中使用微电极阵列筛选惊厥样活性。惊厥样表型随衍生物而改变，正如各自的离子通道IC50值所预期的那样。这些数据提供了与惊厥样药物毒性相关的特定子结构的见解，为在新型化合物开发中避免CNS不良影响提供了机会，节省了时间、金钱和资源。