立体定向消融放疗联合阿替利珠单抗联合替瑞戈利单抗治疗初治晚期非小细胞肺癌的II期研究

目的：SKYROCKET是一项单中心、单臂II期研究，旨在评估在PD-L1阳性非小细胞肺癌（NSCLC）中，将立体定向体部放疗（SBRT）加入阿替利珠单抗联合替瑞戈利单抗是否能增强抗肿瘤疗效。患者与方法：患者接受针对所有转移灶的SBRT，随后在SBRT完成后7天内，于每个21天周期的第1天接受阿替利珠单抗和替瑞戈利单抗，每3周一次。主要终点为研究者评估的自SBRT开始的无进展生存期（PFS）。探索性终点包括通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）获得的基线（BL）和治疗中（OT）肿瘤活检标本，并进一步划分为临床获益（CB；部分缓解或疾病稳定[SD]≥6个月）和非临床获益（NCB；疾病进展或SD<6个月）。结果：共入组41例患者。中位随访时间为9.8个月时，自SBRT开始的中位PFS为9.3个月[95%置信区间（CI），6.0–未达到]。未观察到新的安全信号。对配对BL和OT（n=3）及单时间点（n=2）样本的scRNA-seq分析显示，CD8祖细胞耗竭（TPEX）细胞在治疗后显著扩增，CD8 TPEX/TEX亚群中TIGIT和PD-1表达高。CD4调节性T细胞（Treg）在CB组中减少，但在NCB组中增加。CB组显示Treg抑制功能降低，NECTIN–TIGIT信号减弱，而NCB组维持由ICAM/半乳凝素–CTLA4通路支持的增殖性CTLA4high/TIGIThigh Treg。结论：在PD-L1阳性的转移性NSCLC中，SBRT后联合阿替利珠单抗和替瑞戈利单抗显示出令人鼓舞的临床活性和可控的安全性。转化相关性：在PD-L1阳性的转移性非小细胞肺癌中，立体定向体部放疗后使用阿替利珠单抗联合替瑞戈利单抗可改善无进展生存期，且安全性可控。联合治疗在临床获益组中增强了细胞毒性/辅助性T细胞程序，而持续的ICAM/半乳凝素–CTLA4驱动的调节性T细胞是耐药的基础。