LGALS1阻断的多因素效应使肿瘤对免疫检查点抑制剂敏感化

背景 头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）占所有头颈癌的90%。尽管免疫检查点抑制剂（ICIs）改善了HNSCC的结局，但缓解率仍然较低（10-20%）。因此，确定新的靶点以使HNSCC对ICI治疗敏感化是一个关键的未满足临床需求。 方法 为了确定潜在的新靶点，我们分析了人类HNSCC临床样本和小鼠HNSCC模型。我们评估了接受ICI治疗的HNSCC患者和荷瘤小鼠（对抗PD-L1治疗有反应者与无反应者）的血源样本。我们测试了LGALS1抑制联合抗PD-L1疗法的疗效，并通过流式细胞术表征免疫特征。此外，我们采用机制性实验来确定LGALS1阻断对髓系细胞分化和CD8 T细胞活化的影响。 结果 我们发现LGALS1在HNSCC中以亚型和分期依赖性方式上调。与先前关注细胞外LGALS1的发现相反，我们的研究揭示，SCC肿瘤细胞、肿瘤浸润髓系细胞和活化CD8 T细胞内的LGALS1表达主要是细胞内的。在小鼠模型中，髓系细胞中较低的细胞内LGALS1和较高的血浆LGALS1水平与抗PD-L1无反应相关；一致地，在ICI治疗的HNSCC患者中，血清LGALS1升高预示较差的总生存。药理学LGALS1抑制使肿瘤对抗PD-L1敏感化，并显著延长受体生存期。值得注意的是，LGALS1抑制并未改变表达水平；相反，其疗效依赖于肿瘤内在和肿瘤外在机制。LGALS1阻断与抗PD-L1的联合有效重塑了髓系区室，显著降低了总CD11b+细胞和肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的频率，同时将剩余的TAMs转向M1样表型。这些变化，加上增强的CD8和CD4 T细胞浸润和效应功能，促进了免疫抑制性较低的肿瘤微环境。体外共培养实验表明，LGALS1抑制将TAM极化转向M1样表型。此外，LGALS1阻断通过STAT3依赖性机制直接激活CD8 T细胞。 结论 我们得出结论，LGALS1对于预测HNSCC中ICI反应具有重要的预后价值。LGALS1可能代表一个多模式治疗靶点，以使肿瘤对免疫治疗敏感化，因为其阻断同时调节肿瘤细胞、髓系细胞和CD8 T细胞，以克服多层耐药并促进强效的抗肿瘤免疫。